【編者按】鉑耐藥復發卵巢癌患者對含鉑化療方案不再敏感,臨床上一般推薦非鉑化療,但反應率不高,僅有10%~20%。2021 NCCN指南講到,鉑耐藥/難治卵巢癌患者的治療策略有限,推薦患者參加臨床試驗、和/或最佳支持治療、和/或復發治療。本例患者經過了9次治療、7次復發/疾病進展,接受過手術+含鉑方案化療、抗血管生成藥物靶向治療、白蛋白紫杉醇單藥化療、PARP抑制劑(PARPi)維持治療、化療+抗血管生成藥物靶向治療+放療聯合治療等方案,疾病持續進展,情況十分棘手。經過重重考量,患者最終接受了PARP抑制劑帕米帕利靶向治療+抗血管生成藥物阿帕替尼靶向治療的聯合治療,效果顯著,短期內疾病得到控制,達到部分緩解。用藥初期患者出現乏力、惡心、嘔吐、心慌等PARPi 常見不良反應,予帕米帕利減量,阿帕替尼原劑量服用,不良反應緩解,證實了這一方案的有效性和安全性。

 

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黃雪 副主任醫師

 

常州市腫瘤醫院婦瘤科副主任醫師,醫學碩士,常州市醫學會腫瘤分會青年委員。從事惡性腫瘤放射治療十余年,尤其擅長婦科惡性腫瘤的精確放療、化療、靶向治療等綜合治療。在國內外雜志發表論文數篇,其中SCI論文3篇。多次參與省級、市級、衛健委課題項目,目前主持常州市衛鍵委重大項目1項。 

 

病例信息

性別:女

年齡:57歲

 

治療經過

 

一線治療

2013-07-24 行卵巢癌腫瘤減滅術,術后診斷為卵巢癌IIIC期。

2013-8-13至2014-06-06 行6程紫杉醇+順鉑(TP方案)化療。末次化療時間:2014-06-06。

基因檢測:BRCA1/2未突變。

療效評價:完全緩解(CR)。

 

二線治療(鉑敏感復發,PFI:12 m)

2015-06-08 行PET-CT檢查:腹盆腔、腹膜廣泛種植轉移,最大病灶位于脾胃間隙。

2015-06-16 行二次腫瘤減滅術(脾切除+大網膜切除+乙狀結腸旁溝病灶切除+乙狀結腸系膜病灶切除+左腎包膜病灶切除)。

術后行6程紫杉醇+卡鉑(TC方案)化療。末次化療時間:2015-10-30。

療效評價:CR。

 

三線治療(鉑敏感復發,PFI:7 m)

2016-05-19 行PET-CT檢查:新增肝臟尾狀葉轉移,右側膈肌局限性略增厚。

2016-05-31 在外院行特殊肝段切除+肝尾狀葉切除+腸粘連松解術。

術后行4程多西他賽+卡鉑化療。末次化療時間:2016-09-10。

療效評價:CR。

 

四線治療(鉑敏感復發,PFI:6 m)

2017-03-21 查CA125:70.40 U/ml,至上海中山醫院行PET-CT檢查,新增肝臟右葉包膜下肝臟尾狀葉術區、胃壁、腹盆腔腹膜及網膜、腸系膜種植轉移,右腹壁種植轉移不除外。

2017-04-05 在外院行第4次卵巢腫瘤減滅術(特殊肝段切除+膈肌腫瘤切除膈肌修補+小腸部分切除+吻合術+胃網膜囊病灶切除+小網膜腫物切除+肝腎隱窩病灶切除+下腔靜脈旁病灶切除+橫結腸系膜病灶切除+降結腸系膜病灶+小腸系膜病灶切除+乙狀結腸系膜病灶切除+盆腔腹膜病灶切除+回盲部病灶切除+臍孔病灶切除術+腸粘連松解術)。

術后行腹腔化療3次(順鉑+依托泊苷)+靜脈化療三次(多西他賽+卡鉑)。

療效評價:CR。

 

五線治療(鉑耐藥復發,PFI:5 m)

2018-01-06 復查CA125:58 U/ml,口服阿帕替尼靶向治療,不定期復查CA125,無明顯增高。

療效評價:部分緩解(PR)。

 

六線治療(復發間隔:12 m)

2019-04-23 復查CT:(1)結合臨床,復發性卵巢癌術后化療后,雙側髂血管旁新發腫大淋巴結,雙側膈前淋巴結較前增大;腹腔及腹膜后、雙側腹股溝小淋巴結,與前相仿;(2)脾區結節灶,考慮副脾;(3)脂肪肝、膽囊增大、膽囊結石;(4)隆突下淋巴結較前增大,另縱膈多發小淋巴結。CA125:198 U/ml,白蛋白紫杉醇化療3程。CA125:22 U/ml。

療效評價:CR。

 

七線治療(復發間隔:4 m)

2019-12-18 查CT:(1)復發性卵巢癌術后化療后,左側腋窩、腹腔(幽門下區)及腹膜后小淋巴結較前增大;縱膈內、雙側膈前、髂血管旁及腹股溝區小淋巴結,與前相仿;(2)胃竇部壁可疑軟組織灶,間質瘤?建議進一步檢查;(3)脾區結節灶,考慮副脾;脂肪肝;肝左葉小囊腫,與前相仿;膽囊結石。CA125:133.9 U/ml。

2020-02-28至05-15 行白蛋白紫杉醇化療4次;CA125:42.3 U/ml。復查CT:胃竇部壁軟組織灶,較前增大,間質瘤?建議進一步檢查。

2020-07-03 行胃部分切除+腸粘連松解+幽門成形術。術后病理:(胃竇)腺癌,結合免疫組化考慮為轉移性卵巢漿液性癌,侵及粘膜、肌層、漿膜下。

2020-09-10 復查CA125:22.5.U/ml。

療效評價:CR。

后口服奧拉帕利維持治療5個月。

 

八線治療(復發間隔:5 m) 

2021-01-14 復查CA125持續上升;停服奧拉帕利。

2021-01-21 復查CT:(1)結合臨床,復發性卵巢癌術后化療后,左側腹股溝淋巴結腫大,較前增大;腹腔(幽門下區)及腹膜后小淋巴結部分較前縮小,部分較前增大;左側腋窩、縱膈內、雙側膈前、髂血管旁及腹股溝小淋巴結,與前相仿;中腹部皮下軟組織灶,較前略增大;(2)胃竇部壁軟組織灶2.9 cm。

2020-02-24 查CA125:58.1U/ml。

2021-02-24、03-17 行TC方案化療+貝伐珠單抗聯合治療。

2021-04-08 復查CA125:39.5 U/ml。

療效評價:SD。

 

九線治療(疾病持續狀態)

2021-04 至外院就診,行3程化療(5-FU介入化療)和粒子植入放療。

2021-07-09 復查CA125:82.8 U/ml。

2021-07-14 外院CT示胃竇部壁軟組織灶3.5 cm。

療效評價:PD。

 

帕米帕利治療經過

2021-07-14 開始服用帕米帕利40 mg po bid和阿帕替尼125 mg po bid聯合治療,用藥5天后因乏力、惡心、嘔吐、心慌等PARPi常見不良反應,予帕米帕利減量至20 mg po bid,阿帕替尼原劑量服用,不良反應緩解。恢復帕米帕利40 mg po bid。

療效評價:PR。

 

病理檢查

2013-07-24 第一次術后病理:右卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌,右側輸卵管泡狀附件,大網膜見多灶漿液性乳頭囊腺癌結節,腸表面見漿液性乳頭狀囊腺癌結節,淋巴結未見癌轉移(左盆腔0/4,右盆腔0/5,左髂總0/2,右髂總0/1),左卵巢交界性漿液性乳頭狀囊腺瘤,局灶癌變。

2020-07-03 行胃部分切除+腸粘連松解+幽門成形術,術后病理:(胃竇)腺癌,結合免疫組化考慮為轉移性卵巢漿液性癌,侵及粘膜、肌層、漿膜下。

基因檢測:BRCA1/2未突變。

 

輔助檢查

實驗室檢查結果,CA125變化如下。

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影像學檢查

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病例總結

本例患者2013年7月行卵巢癌腫瘤減滅術,術后診斷為卵巢癌IIIC期。接受6程TP方案化療,末次化療時間為2014年6月,達到補充療效評價,基因檢測BRCA1/2未突變。此后患者經歷3次鉑敏感復發,PFI逐漸縮短,首次復發間隔至第3次復發間隔分別為12個月、7個月、6個月,直至2018年1月,第4次復發時轉變為鉑耐藥復發,復發間隔縮短至5個月。此時不再使用鉑類藥物,改用抗血管生成靶向藥阿帕替尼治療,復發間隔延長至12個月。第5次復發時發現多處轉移,給予白蛋白紫杉醇化療,達到CR。然而僅僅4個月后,患者便再次復發,癌灶轉移,化療+手術后口服PARP抑制劑奧拉帕利維持治療5個月后,再度復發。自2021年1月起,CA125持續上升,CT發現胃竇部壁軟組織灶2.9 cm。2021年4月起行TC方案化療3程+貝伐珠單抗聯合治療,疾病持續,行化療+粒子植入放療,CA125仍然居高不下。胃竇部壁軟組織灶3.5 cm,較前增大。

 

有小樣本的回顧性分析顯示,前線使用過PARPi的患者并不完全耐藥,后線仍然可以嘗試使用;對于復發性卵巢癌患者,PARPi聯合抗血管生成似乎具有可耐受的抗腫瘤活性。2021年7月,患者開始接受帕米帕利+阿帕替尼聯合治療。用藥5天后因出現乏力、惡心、嘔吐、心慌等PARPi常見不良反應,予帕米帕利減量,阿帕替尼原劑量服用,不良反應緩解。經治療現已達到PR。

 

本例多線復發患者的診療歷程,證實了PARPi after PARPi的可行性,并且PARPi+抗血管生成藥物聯合治療顯示出良好療效,對鉑耐藥復發/難治性卵巢癌患者,特別是對BRCA野生型患者的臨床意義,值得進一步探索。微信圖片_20211102141048.jpg

 

專家點評

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楊宇星 主任醫師

主任醫師

常州市腫瘤醫院婦瘤科副主任    

宮頸癌診療中心主任

江蘇省腫瘤預防與控制專業委員會委員 

常州市抗癌協會理事 

常州市醫療鑒定委員會專家

從事婦科腫瘤工作二十余年,擅長婦科惡性腫瘤手術、放療、化療相結合的綜合治療,尤其是婦科惡性腫瘤的精確放療。

 

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤,70%的卵巢癌患者就診時已是臨床晚期。卵巢癌患者首選治療模式為腫瘤細胞減滅術聯合以鉑類為基礎的化療。雖然大多數患者經過初始治療可獲得臨床緩解,但仍有70%的患者在3年內復發。隨著復發次數增多,復發間隔逐漸縮短,患者逐漸對鉑耐藥,非鉑類單藥化療有效率僅有10%~20%。2021 NCCN指南講到,鉑耐藥/難治卵巢癌患者的治療策略有限,推薦患者參加臨床試驗、和/或最佳支持治療、和/或復發治療。

 

本例患者經過了9次治療、7次復發/疾病進展,接受過手術+含鉑方案化療、抗血管生成藥物靶向治療、白蛋白紫杉醇單藥化療、PARP抑制劑維持治療、化療+抗血管生成藥物靶向治療+放療聯合治療等方案,疾病持續進展,情況十分棘手。帕米帕利是我國企業百濟神州自主研發的一款PARP抑制劑,在其II期臨床研究BGB-290-102研究中,≥2線化療后的鉑敏感復發和鉑耐藥復發患者均獲得了良好的客觀緩解率(ORR)和中位緩解持續時間(DOR)數據。尤其是對鉑耐藥患者,ORR達31.6%,中位DOR為11.1個月,遠勝于化療。但本例患者此前已經使用過其他PARP抑制劑且由于疾病進展停藥,PARPi after PARPi的問題仍無定論,需要慎重考慮。體外實驗表明,帕米帕利是目前唯一非藥物泵(P-gp)底物的PARP抑制劑,這意味著藥物進入細胞后不易被泵出,因此可以保持細胞內的藥物濃度處在相對穩定的狀態,保證療效。同時,這一特點還賦予帕米帕利抗耐藥性,一定程度上可以降低耐藥發生的可能,因此對化療或其他PARP抑制劑耐藥的患者,或許可以嘗試使用帕米帕利。

 

另一項經倫理審查委員會(IRB)批準的多中心、回顧性分析顯示,上皮性卵巢癌患者使用PARPi后再使用PARPi,前線使用的PARP抑制劑并不一定意味著未來PARP抑制劑的耐藥,初始使用PARP抑制劑的毒性與第二次使用PARP抑制劑的毒性無顯著相關性。重復使用PARP抑制劑和使用的順序、方式等都可能對PARPi after PARPi的療效和安全性產生影響。一項國內多中心、II期研究ANNIE 研究顯示PARP抑制劑+小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑靶向治療鉑耐藥復發卵巢癌患者的ORR達53.3%。經過重重考量,患者最終接受了PARP抑制劑帕米帕利靶向治療+抗血管生成藥物阿帕替尼靶向聯合治療,效果顯著,短期內疾病得到控制,達到部分緩解。用藥初期出現乏力、惡心、嘔吐、心慌等PARPi常見不良反應,予帕米帕利減量,阿帕替尼原劑量服用,不良反應緩解。這證實了這一方案的有效性和安全性,也期待這一方案在之后帶給患者更長久的獲益,為鉑耐藥/疾病持續的復發卵巢癌患者提供新的解決辦法。

 

專家點評

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黃欣 教授

中山大學腫瘤防治中心、婦科

主診教授、主任醫師

從事婦科腫瘤的醫教研工作30余年,擅長各種婦科腫瘤的診治工作,在婦科惡性腫瘤的手術治療方面積累了豐富經驗,包括各種疑難復雜病例的手術治療以及腫瘤復發后的大型手術,擅長手術、化療和免疫靶向綜合治療婦科惡性腫瘤。

深入開展復發卵巢癌和宮頸癌的臨床與基礎研究,國內外率先提出并證明化療加靶向“全口服”方案治療鉑耐藥卵巢癌患者的臨床價值;率先采用 “免疫聯合抗血管生成”治療復發宮頸癌患者獲得成功。

主持VP-16聯合Apatinib治療復發難治鉑耐藥卵巢癌全國多中心前瞻III期臨床研究,主持多個多中心免疫靶向、免疫化療聯合手段治療復發難治宮頸癌和卵巢癌患者的臨床研究。

以第一/通訊作者在Lancet Oncology、Journal of Clinical Oncology、Gynecologic Oncology等國際知名SCI 雜志發表論文10多篇,累計影響因子>90。

 

經規范治療達到臨床緩解的卵巢癌患者出現腫瘤標志物升高、胸腹水、查體或影像學檢查發現包塊、不明原因的腸梗阻,有其中一項陽性或幾項陽性提示卵巢癌復發。無鉑間期(PFI)是指從最后一次含鉑治療結束到疾病進展的時間間隔。PFI≥6個月為鉑敏感復發,PFI<6個月為鉑耐藥復發,治療后疾病未控制,疾病持續或進展者,也屬于鉑耐藥/難治性患者。

 

對于鉑敏感復發卵巢癌患者,治療原則是繼續選用以鉑類為基礎的聯合化療。對于身體狀態良好、無腹水、病灶孤立或局限的患者,經影像學或腹腔鏡評估可實現R0切除的患者可考慮進行二次細胞減滅術。近幾年GOG0213研究、DESKTOPIII研究以及我國專家開展的SOC1研究等都強調了R0切除的重要性,同時醫生的專業技能和醫院的綜合實力也是影響手術能否達到R0切除的重要因素。只有達到R0切除,患者才能真正獲益,否則接受手術的患者預后比單純化療患者的預后還要差。

 

鉑敏感復發卵巢癌患者經過標準化療或手術+化療緩解后,可考慮維持治療,以推遲再次復發時間或降低復發風險。研究證實,不論BRCA是否突變,PARP抑制劑維持治療可使卵巢癌患者顯著獲益,并且不良反應可耐受,已經成為鉑敏感復發卵巢癌患者維持治療的標準方案。但對于鉑耐藥復發卵巢癌患者,PARP抑制劑維持治療并沒有充分的證據。本例患者七線治療時經非鉑化療+手術達CR,術后使用PARP抑制劑維持治療5個月,其獲益是化療+手術抑或是PARP抑制劑帶來的?誰產生的獲益更多?之后復發是否是對PARP抑制劑耐藥?這些問題都有待研究去探索。

 

目前對于鉑耐藥復發/難治性卵巢癌患者治療首選非鉑類單藥化療或聯合抗血管生成靶向藥物的聯合治療。對于一些存在特定生物標志物的復發性卵巢癌患者,也可以考慮包括NTRK抑制劑、免疫檢查點抑制劑在內的治療。盡管沒有鉑耐藥復發卵巢癌患者PARP抑制劑維持治療的證據,但PARP抑制劑用于鉑耐藥復發卵巢癌患者的治療已經取得不錯的成績。

 

帕米帕利的BGB-290-102研究顯示,帕米帕利在BRCA突變的三線及以上的鉑敏感復發卵巢癌(PSOC)患者和鉑耐藥復發卵巢癌(PROC)患者的單藥治療中均顯示出了優越的緩解數據,其治療PSOC患者的ORR達到64.6%,中位無進展生存期(mPFS)達到15.2個月;治療PROC患者的ORR達到31.6%,mPFS達到6.2個月。研究結果證實了帕米帕利在晚期復發卵巢癌患者后線治療中的良好療效,也基于這一研究,帕米帕利成功獲批上市,為臨床提供了新的武器和手段。

 

而抗血管生成藥物作用機制獨特,并不需要特定的基因突變等生物標志物,是非常適合與其他藥物聯合的一類藥物。對于無BRCA突變的患者,PARP抑制劑聯合抗血管生成藥物,就機制而言,兩者一種抑制合成修復,一種抗血管生成,理論上講,兩者聯合可能會發揮協同作用,增加抗腫瘤的敏感性。并且帕米帕利具有如下特殊作用機制:①相比其他PARP抑制劑,對PARP1和PARP2酶具有強效高選擇性;②不是P-gp的底物,具有抗耐藥性;③有更強的血腦屏障穿透能力。帕米帕利聯合抗血管生成藥物治療將是強強聯手,療效值得期待。而本例患者在嘗試過多種治療方案,經過多達9線治療,疾病進展的情況下,接受上述聯合治療方案確實療效顯著,疾病很快得到控制,達到緩解,病灶也在持續縮小,拓展了鉑耐藥復發/難治性卵巢癌患者的治療思路,具有重要臨床意義。