基金項目:國家科技部重大專項(2016YFC1303702);重慶市科技局與衛健委聯合中醫藥技術創新與應用發展資助項目(2020ZY013540);重慶市科技局與衛健委聯合技術創新與應用發展項目面上項目(2021MSXM311);重慶市沙坪壩區決策咨詢與管理創新項目(Jcd202038)。


通信作者:周 琦

E-mail: qizhou9128@163.com


通信作者簡介

周 琦,重慶大學附屬腫瘤醫院婦科腫瘤中心主任醫師、教授、博士生導師。現任國際婦癌聯盟(IGCS)教育委員會委員、中國抗癌協會婦科腫瘤專委會(CGCS)前任主任委員、中國抗癌協會內分泌專業委員會主任委員、中國醫療保健國際交流促進會婦產科專業委員會副主任委員、中國臨床腫瘤學會婦科腫瘤專家委員會副主任委員、中國優生科學協會CSCCP副主任委員。是中國科協第六批首席科學傳播專家,擔任重慶市醫師協會腫瘤醫師分會會長,重慶市腫瘤學學術技術帶頭人,重慶市醫學首席專家。主要研究方向為婦科惡性腫瘤放化療抗性研究,腫瘤早期診斷方法研究,腫瘤的個體化靶向治療、免疫治療的相關臨床與應用基礎研究,腫瘤精準治療及相關基因診斷研究。擅長婦科惡性腫瘤的手術、放療和化療,腫瘤遺傳咨詢和晚期婦科惡性腫瘤手術及挽救性治療。


腫瘤相關性高血糖管理指南(2021年版)


中國抗癌協會腫瘤內分泌專業委員會,重慶市中西醫結合學會腫瘤內分泌分會


[摘要]惡性腫瘤逐漸成為中國最常見的威脅生命的慢性非傳染性疾病,近年來研究發現,惡性腫瘤與高血糖及糖尿病關系密切。一方面,高血糖和糖尿病可以增加多種惡性腫瘤的發病率,且與其不良預后密切相關。另一方面,部分腫瘤本身可導致高血糖和糖尿病。此外,在治療惡性腫瘤的過程中也會出現高血糖和糖尿病。以上統稱為腫瘤相關性高血糖,但目前尚無相關的指南可用于指導臨床診治和管理。中國抗癌協會腫瘤內分泌專業委員會和重慶市中西醫結合學會腫瘤內分泌分會組織專家對腫瘤相關性高血糖的研究進展進行歸納總結,旨在及時傳遞重要信息,指導臨床實踐。本指南主要涵蓋腫瘤相關性高血糖的概述、臨床診治管理和長期隨訪管理,將有助于臨床醫師對腫瘤相關性高血糖患者進行規范化管理,改善中國腫瘤相關性高血糖患者的臨床結局。


[關鍵詞]腫瘤相關性高血糖;管理;指南


[Abstract]Malignant tumors have gradually become the most common chronic non-communicable diseases in China. Recent research has indicated that malignant tumors are closely associated with hyperglycemia and diabetes. On one hand, hyperglycemia and diabetes increased the morbidity of many malignant tumors, and are related to their poor prognosis. On the other hand, some tumors can also cause hyperglycemia and diabetes. In addition, hyperglycemia and diabetes may occur during the treatment of malignant tumor. These are all described as tumor-associated hyperglycemia. However there is no relevant guidance for clinical diagnosis, treatment and management. Experts from the Onco-endocrinology Society of Chinese Anti-Cancer Association and Onco- endocrinology Society of ChongQing Integrative Medicine Association summarized the research progress of tumor-associated hyperglycemia, aimed to transmit recent important progress and guide clinical practice. This guideline mainly covered the overview of tumor-associated hyperglycemia, clinical diagnosis, treatment and long-term follow-up management. This guideline may help clinicians to standardize the management of patients with tumor-associated hyperglycemia, and improve the clinical outcomes of patients with tumor-associated hyperglycemia in China.


[Key words]Tumor-associated hyperglycemia; Management; Guidelines


腫瘤相關性高血糖管理指南(2021年版)


編寫專家


執筆專家:

周 琦 重慶大學附屬腫瘤醫院

吳綺楠 重慶大學附屬腫瘤醫院

李 強 深圳大學總醫院

李因濤 山東省腫瘤醫院

于常華 深圳大學總醫院

蒲丹嵐 重慶大學附屬腫瘤醫院

鹿 斌 復旦大學附屬華山醫院

韓 睿 昆明醫科大學第一附屬醫院

蔣 娟 重慶大學附屬腫瘤醫院

李乃適 中國醫學科學院北京協和醫院

陳 兵 陸軍軍醫大學第一附屬醫院

王樹森 中山大學腫瘤防治中心

張師前 山東大學齊魯醫院


參與撰寫和討論本共識的專家(以姓名漢語拼音字母為序):

蔡紅兵 武漢大學中南醫院

蔡建良 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院

陳 兵 陸軍軍醫大學第一附屬醫院

陳 宏 南方醫科大學珠江醫院

陳 潔 中山大學附屬第一醫院

程慶豐 重慶醫科大學附屬第一醫院

鄧武權 重慶大學附屬中心醫院

郭 莉 新疆醫科大學附屬腫瘤醫院

韓 睿 昆明醫科大學第一附屬醫院

蔣翠萍 復旦大學附屬華東醫院

蔣 娟 重慶大學附屬腫瘤醫院

蔣 升 新疆醫科大學第一附屬醫院

雷小添 陸軍軍醫大學第一附屬醫院

冷蔚玲 陸軍軍醫大學第一附屬醫院

李乃適 中國醫學科學院北京協和醫院

李 強 深圳大學總醫院

李曉林 江蘇省人民醫院

李艷嬌 山西醫科大學第二醫院

李因濤 山東省腫瘤醫院

練 渝 重慶市北部寬仁醫院

梁勇前 南方醫科大學順德醫院

廖 鑫 遵義醫科大學附屬醫院

廖 涌 武警重慶總隊醫院

隆 敏 陸軍軍醫大學第二附屬醫院

婁 閣 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

鹿 斌 復旦大學附屬華山醫院

蒲丹嵐 重慶大學附屬腫瘤醫院

田建卿 廈門弘愛醫院

萬 沁 西南醫科大學附屬醫院

王丹波 遼寧省腫瘤醫院

王樹森 中山大學腫瘤防治中心

王 莉 河南省腫瘤醫院

向 陽 中國醫學科學院北京協和醫院

徐書杭 江蘇省中西醫結合醫院

吳綺楠 重慶大學附屬腫瘤醫院

吳永忠 重慶大學附屬腫瘤醫院

楊剛毅 重慶醫科大學附屬第二醫院

楊 雁 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

于常華 深圳大學總醫院

趙健潔 陸軍特色醫學中心

鄒冬玲 重慶大學附屬腫瘤醫院

張師前 山東大學齊魯醫院

張友忠 山東大學齊魯醫院

周廣舉 川北醫學院附屬醫院

周 琦 重慶大學附屬腫瘤醫院


1證據分級系統和證據水平的定義


A級:來自實施良好、代表性廣泛的隨機對照試驗的明確證據,包括:① 實施良好的多中心臨床試驗;② 分析時納入質量評分的meta分析。令人信服的非試驗來源的證據,如英國牛津大學循證醫學中心開發的“全或無”規則。來自實施良好的隨機對照試驗的支持性證據,包括:① 1個或多個研究機構實施良好的證據;② 分析時納入質量評分的meta分析。


B級:來自實施良好的隊列研究的支持性證據,包括:① 實施良好的前瞻性隊列研究或注冊研究;② 實施良好的隊列研究的meta分析。來自一項實施良好的病例對照研究的支持性證據。


C級:來自對照不嚴謹或無對照研究的支持性證據,包括:① 存在1個或多個主要,亦或3個或多個次要方法學缺陷的隨機臨床試驗;② 觀察性研究,可能具有較大偏倚(如前后對照的病例系列);③ 病例系列或病例報告。


D級:有沖突的證據,但大體上支持推薦。


E級:專家共識或臨床經驗。


2腫瘤相關性高血糖概述


2.1 腫瘤相關性高血糖的流行病學


糖尿病和惡性腫瘤作為嚴重威脅人類健康的兩類常見疾病,發病率呈逐年上升趨勢,越來越多的研究顯示,惡性腫瘤與糖尿病關系密切。


2.1.1 糖尿病與腫瘤的相關性


2型糖尿病與一些惡性腫瘤的發病率關系密切,糖尿病患者的惡性腫瘤發生率明顯增加,最常見的腫瘤為消化道腫瘤(如結腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌及膽管癌等),乳腺癌、子宮內膜癌及腎癌都與糖尿病有一定的相關性。其他與糖尿病相關的腫瘤還包括黑色素瘤和血液系統腫瘤[1]。


糖尿病患者患結直腸癌的風險是非糖尿病患者的1.72倍,結直腸癌組有糖尿病家族史的比例顯著高于對照組[2]。從性別上看,男性糖尿病患者患結腸癌的風險升高,而女性糖尿病患者則無明顯升高[3-4]。與既往無糖尿病和肺癌的人群相比,既往有糖尿病的無肺癌人群肺癌的發病率更高,且隨著糖尿病病程的增加而逐漸增加[5]。同時,糖尿病是肝癌發生的獨立危險因素,糖尿病患者患肝癌的風險可增加2倍[6]。糖尿病患者與非糖尿病患者相比,乳腺癌的發病率顯著升高[7]。即使是妊娠期糖尿病婦女,也較正常妊娠者有更高的胰腺癌發病風險[8]。糖尿病患者發展成非霍奇金淋巴瘤的風險更高[9]。從新發腫瘤風險來看,與非糖尿病人群相比,糖尿病人群多種新發腫瘤風險升高,其中男性患者前列腺癌、血液系統惡性腫瘤(白血病、淋巴瘤)、皮膚癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、結直腸癌和胃癌的風險明顯升高;女性患者鼻咽癌、肝癌、食管癌、甲狀腺癌、肺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、子宮體癌、結直腸癌、乳腺癌、子宮頸癌和胃癌的風險明顯升高[10]。因此,糖尿病患者中多種惡性腫瘤風險均明顯升高。


2.1.2 糖尿病對腫瘤患者預后的影響


糖尿病人群的惡性腫瘤患病率較高,且腫瘤分期較晚,治療效果較差,預后不良。首先,糖尿病患者的所有惡性腫瘤致死率均增加,包括結直腸癌、乳腺癌、子宮體癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤[11]。就單個癌種而言,糖尿病患者與非糖尿病患者相比,乳腺癌分級更高,分期更晚,死亡率顯著升高[7,12]。并發2型糖尿病的胃癌患者術后并發癥發生率和病死率較高,術后近期的不良結局顯著增加[13]。胰腺癌病死率也與糖尿病存在明顯的相關性,糖尿病患病率越高,胰腺癌的病死率越高,糖尿病患病率每升高1%,胰腺癌病死率升高19%,即使調整年齡后也升高3%[14]。與非糖尿病人群相比,患肺癌合并糖尿病的人群生存期明顯縮短,生存率均明顯下降[15]。因此,高血糖和糖尿病與多種惡性腫瘤的不良預后關系密切。


2.1.3 腫瘤患者中高血糖的比例


17%以上的腫瘤患者伴有糖尿病和血糖異常升高[16]。近1/3的胰腺癌患者符合糖尿病診斷標準[17]。一半或更多的胰腺導管癌患者有糖尿病或高血糖,20 %~25%的患者在診斷胰腺癌前6~36個月被診斷為糖尿病[18]。調整年齡、性別后,與惡性腫瘤相關的糖尿病危險比(hazard ratio,HR)顯著增加,在惡性腫瘤診斷后的2年內,患糖尿病的風險最高,且具有延續性:胰腺癌(HR=5.15)、腎癌(HR=2.06)、肝癌(HR=1.95)、膽囊癌(HR=1.79)、肺癌(HR=1.74)、血液系統惡性腫瘤(HR=1.61)、乳腺癌(HR=1.60)、胃癌(HR=1.35)、甲狀腺癌(HR=1.33)[19-20]。由此可見,惡性腫瘤患者中高血糖和糖尿病的比例明顯升高。


3腫瘤相關性高血糖的主要病因


3.1 腫瘤本身相關


腫瘤本身對糖代謝的影響與腫瘤細胞能量代謝特點、分泌異位激素及腫瘤細胞的破壞作用密切相關。一方面,腫瘤患者血糖升高與腫瘤細胞在有氧條件下攝取葡萄糖并產生乳酸有關(Warburg效應),另一方面,嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質腫瘤、垂體腫瘤、胰高血糖素瘤等引起兒茶酚胺類激素、腎上腺皮質激素、胰高血糖素等拮抗胰島素的升糖激素分泌增加,或小細胞肺癌等神經內分泌腫瘤異位分泌的激素(如胰高血糖素、促腎上腺皮質激素、腎上腺皮質激素、異源生長激素、血清胰淀粉樣肽等),這些激素可誘發胰島素抵抗,引起糖代謝異常,血糖升高。此外,發生于胰腺的腫瘤,隨著腫瘤細胞的生長可以直接破壞胰島β細胞,使胰島素合成和分泌減少,血糖升高。


3.2 腫瘤治療相關


3.2.1 免疫檢查點抑制劑治療相關性高血糖


自身免疫性糖尿病是免疫檢查點抑制劑治療的一種免疫相關不良反應。免疫檢查點抑制劑誘導的糖尿病主要表現為嚴重且持續的胰島素缺乏,其特征為:① 糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA),胰島素C肽水平低或缺乏,多數患者急性起病,臨床表現多樣,起病前可無流感樣癥狀,患者可在短時間內出現高血糖或DKA,糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)可輕度或明顯升高;② 在急性診斷期后至少數周至數個月內出現胰島素依賴,胰島功能衰竭快,多數患者起病時C肽水平低或檢測不出,幾乎無殘存的胰島功能,需要依賴胰島素治療;③ 幾乎不可逆且類固醇激素治療不能逆轉細胞功能障礙;④ 免疫抑制劑誘導的糖尿病患者中49%呈現胰島自身抗體陽性,以谷氨酸脫羧酶抗體(GAD65抗體)最常見;⑤ 易合并其他內分泌腺體受損,包括甲狀腺、垂體、腎上腺等,其中甲狀腺腺體損傷發生率較高。


可能的發生機制:免疫檢查點抑制劑啟動胰島抗原特異性CD8+T淋巴細胞浸潤增加,淋巴細胞毒效應增強,破壞胰島β細胞,胰島素分泌減少或完全缺乏[1]。程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡[蛋白]配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)相互作用可通過抑制自身反應性T淋巴細胞的活化而發揮避免自身免疫性糖尿病發生的作用。主要發生在使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者中,而使用溶細胞性T淋巴細胞相關抗原4(cytolytic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)抑制劑的患者不會出現高血糖和糖尿病。


3.2.2 手術治療相關性高血糖


由于自身疾病產生的焦慮、抑郁、自卑等負面情緒和手術造成的創傷、術后疼痛等使患者處于一種應激狀態,導致下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸和交感神經系統的激活[2],出現應激性高血糖。其發生機制包括:① 胰島素受體(insulin receptor,IR)介導的信號轉導中許多環節障礙均可導致胰島素抵抗的發生[3]。② 手術創傷、術中麻醉、疼痛、心理等因素使機體發生應激反應,交感神經興奮激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸,釋放大量的升糖激素,通過作用于胰島β細胞膜上的α受體抑制胰島素分泌,同時胰高血糖素與肝細胞膜上胰高血糖素受體結合,激活糖異生有關的酶,使血糖升高;此外,皮質醇和兒茶酚胺均可促進糖異生,抑制胰島素分泌[2]。③ 應激狀態下,機體釋放大量損傷胰島β細胞的促炎性細胞因子,誘導胰島β細胞凋亡,并可通過STAT3-SOCS3信號轉導通路影響IR信號轉導通路的轉導,增強胰島素抵抗,降低外周葡萄糖的利用率;以上因素共同導致胰島素分泌減少,引起血糖升高[2-5]。


3.2.3 化療相關性高血糖


某些化療藥物,如順鉑、紫杉醇、環磷酰胺、甲氨蝶呤、L-左旋門冬酰胺酶、潑尼松等可誘發糖尿病。其可能發生的機制如下:


⑴ 化療藥物直接毒性:化療藥物如鉑類藥物、環磷酰胺等在殺傷腫瘤細胞的同時也可損傷胰島β細胞,導致胰島素分泌減少,糖耐量異常,血糖升高。


⑵ 化療藥物間接毒性:肝臟是進行三大營養物質代謝的主要臟器,包括糖原合成和糖的分解、蛋白質及脂肪的分解與合成,以及維生素和激素的代謝等。細胞毒性化療藥物可引起肝功能損傷,引起糖代謝異常,導致葡萄糖的攝取和肝糖原合成發生障礙,使血糖升高。


⑶ 化療輔助藥物的使用:某些化療藥物,如紫杉醇、培美曲塞等需要用糖皮質激素來預防化療不良反應,糖皮質激素減少組織對糖的利用和加速肝糖異生,使血糖升高。


3.2.4 靶向治療相關性高血糖


3.2.4.1 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)-1受體抑制劑


IGF信號轉導通路在調節細胞生長、增殖、生存、運動、能量代謝和葡萄糖穩態中發揮重要作用。IGF家族包括3種配體(IGF-1、IGF-2和胰島素)、3種受體[IGF-1受體(IGF-1 receptor,IGF-1R)、IGF-2受體(IGF-2 receptor,IGF-2R)] 和IR和6種IGF結合蛋白(IGF binding protein,IGFBP)。IGF-1R抑制劑在糖尿病發病機制中的作用較復雜,在糖尿病前期,骨骼肌和脂肪組織中IGF-1R信號轉導通路的中斷將導致胰島素抵抗,發展為糖尿病[6]。IGF-1R和IR存在受體同源性,IGF-1R抑制劑在一定程度上抑制IR信號轉導。IGF-1R抑制劑可促進垂體釋放生長激素,促進胰島素抵抗和糖異生,導致血糖升高[7]。目前針對IGF-1R的單克隆抗體包括dalotuzumab和cixutumumab,figitumumab、ganitumab和R1507的臨床開發已中止,其他小分子IGF-1R抑制劑有linsitinib和ganetespib。因此,高血糖經常被列為以上藥物的最常見不良反應[7]。


3.2.4.2 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/Akt/ mTOR)信號轉導通路抑制劑


PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路在正常細胞生長發育、維持器官穩態和功能方面發揮重要作用。PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路的異常激活與腫瘤發生、發展相關,因此該信號轉導通路成為腫瘤治療的重要靶點。PI3K/Akt/mTOR通路處于IR和胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)蛋白的下游,作為關鍵效應因子參與胰島素代謝。IRS激活后,PI3K/Akt/mTOR通路調控一系列下游信號,激活糖原合酶激酶3β和FoxO1蛋白,它們分別增加糖原的合成,抑制糖異生,從而降低血糖水平。因此,抑制該信號轉導通路可導致高血糖[8]。


靶向PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑主要分5類,分別為廣譜PI3K抑制劑、PI3K/mTOR雙重抑制劑、PI3K特異性亞基抑制劑、Akt抑制劑和mTOR抑制劑。目前已獲得美國食品藥品管理局(Food And Drug Administration,FDA)批準的藥物包括一種廣譜PI3K抑制劑(copanlisib)、一種PI3Kδ抑制劑(idelalisib)及三種mTOR抑制劑(西羅莫司、替西羅莫司和依維莫司)。PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑相關不良反應包括高血糖、高脂血癥、骨髓抑制、肺炎、口腔炎和肝毒性,最常見的劑量相關性不良反應為高血糖[8]。


⑴ PI3K抑制劑:PI3K分為3類。Ⅰ類PI3K分為ⅠA和ⅠB類。ⅠA類由PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ組成,分別由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD基因編碼。ⅠB類只有一個PI3Kγ亞基組成,由PIK3CG基因編碼。PI3Kα介導代謝和胰島素信號轉導通路,PI3Kβ在血小板功能和血栓形成中發揮重要作用,PI3Kδ和PI3Kγ主要在免疫細胞中表達,在免疫系統中發揮重要作用。PI3K抑制劑可阻止脂肪細胞和心肌細胞中胰島素介導的葡萄糖攝取,引起高血糖。PI3K抑制劑誘導的高血糖具有亞基特異性,PI3Kα是參與脂肪細胞和肌管中胰島素應答的主要亞基,因此,抑制PI3Kα亞基可阻斷胰島素依賴性的葡萄糖攝取和脂肪細胞代謝,而阻斷PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ亞基均未出現高血糖[8]。


⑵ Akt抑制劑:Akt激酶是體內調控葡萄糖轉運的重要分子,主要包括3種亞型:Akt1、Akt2和Akt3。Akt1于細胞中廣泛表達,Akt2主要表達于胰島素敏感組織中,如骨骼肌、脂肪組織和肝臟,Akt3表達于睪丸和腦組織中[9]。激活Akt2可促進葡萄糖轉運體-4(glucose transporter-4,GLUT-4)的翻譯,調控GLUT-4轉運至細胞膜,促進葡萄糖攝取,影響血糖轉運。在細胞內Akt刺激已糖激酶將葡萄糖轉為葡萄糖-6- 磷酸, 激活糖原合酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3),促進糖酵解和糖原合成。一方面,Akt抑制劑可抑制Akt激酶活性和GLUT-4,從而抑制葡萄糖攝取;另一方面,Akt抑制劑通過抑制GSK3抑制糖原合成,使血糖升高[9]。


⑶ mTOR抑制劑:mTOR為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,屬于PI3K相關激酶家族,在調節細胞生長和糖脂代謝中發揮重要作用。mTOR復合物包括mTORC1和mTORC2。mTORC1通過促進IRS-1的絲氨酸磷酸化來促進脂肪組織、骨骼肌和肝臟中的胰島素抵抗,從而破壞PI3K的招募和激活,降低胰島素活性。mTORC1是胰島β細胞的正向調節因子,β細胞中mTORC1組成性激活可促進胰島素分泌降低血糖。mTOR抑制劑主要抑制mTORC1,通過減少細胞內胰島素信號轉導通路,增加胰島素抵抗,并且直接影響胰島β細胞減少胰島素分泌,影響糖代謝[10], 同時抑制mTORC1后還會出現β細胞成熟分化狀態的倒退,甚至向α細胞分化,導致糖尿病的發生[11]。mTOR抑制劑對葡萄糖的代謝具有“雙面效應”,過少或過多的mTORC1活性對糖脂代謝都不利。一方面,mTOR抑制劑(雷帕霉素)可降低胰島素敏感性,同時降低Akt激酶磷酸化,降低GSK3的活性,導致糖原合成減少;另一方面,mTOR抑制劑(雷帕霉素)可增加JNK2/3激酶磷酸化,誘導胰島素抵抗。雷帕霉素可破壞mTORC2復合物,阻斷其對糖異生的抑制活性[12]。


3.3 腫瘤合并糖尿病或高血糖


腫瘤合并糖尿病或高血糖指發生腫瘤之前就已診斷為糖尿病或高血糖。在中國人群中,2型糖尿病患者中23種常見類型患癌風險均明顯升高,男性患前列腺癌、血液系統惡性腫瘤、皮膚癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、結直腸癌和胃癌的風險升高,女性患鼻咽癌、肝癌、食管癌、甲狀腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤/白血病、子宮體癌、結直腸癌、乳腺癌、子宮頸癌和胃癌的風險升高[13-14]。同時,高血糖狀態也會增加糖尿病前期患者的患癌風險,其中空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)受損的患者(6.1~7.0 mmol/L)還會導致癌癥死亡率增加[15-16]。因此,癌癥的發生和預后與糖尿病甚至糖尿病前期(糖耐量受損或FPG受損)密切相關。


3.4 腫瘤和血糖關系密切的信號轉導通路


高血糖、慢性炎癥、肥胖等因素可誘發靶組織(肝臟、骨骼肌、脂肪)發生胰島素抵抗或胰島素作用受損。當發生胰島素抵抗時,胰島β細胞會分泌更多胰島素來克服這種情況。當β細胞不能補償這種壓力時,細胞開始凋亡,導致胰島素合成和分泌減少,使血糖逐漸升高發展為糖尿病。慢性高血糖介導不可逆的細胞損傷,稱為葡萄糖毒性。高血糖是心血管疾病、細胞增殖和癌細胞進展的激活因子,可促進活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產生和DNA損傷,在炎癥反應中起重要作用。葡萄糖毒性的發生機制包括增強氧化應激、刺激多元醇途徑、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)激活、晚期糖基化終末產物(advanced glycation end product,AGE)形成和基因表達改變。胰島素抵抗、高胰島素血癥及所致的糖尿病也是癌癥的危險因素,與腫瘤具有顯著相關性,且與腫瘤的不良預后密切相關[17]。雖然糖尿病與惡性腫瘤之間相互影響的分子生物學機制尚未完全闡明,但已有大量的研究證實,胰島素/IGF軸與惡性腫瘤發病風險或預后之間有密切聯系。胰島素/IGF軸激活多種代謝和有絲分裂信號轉導通路,促進細胞異常增殖、侵襲、遷移和抑制細胞凋亡等,也是惡性腫瘤發生、發展的基礎[18-19]。


IGF-1、IGF-2和胰島素與細胞表面跨膜受體IGF-1R、IGF-2R和IR結合并誘導其作用,IRS的酪氨酸殘基磷酸化,激活癌癥和糖尿病中常見的兩條信號轉導通路:PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/ERK信號通路。IRS-1表達于各種組織細胞中,主要是骨骼肌細胞,也是IGF-1R的底物,主要影響細胞生長。IRS-2也表達于各種組織細胞中,在肝臟和胰島β細胞中大量表達,主要影響肝臟的代謝功能和胰島β細胞的生長和分化。IRS-1和IRS-2是胰島素和依賴IGF的有絲分裂和代謝調控的關鍵介質。IRS-1的磷酸化激活PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路,促進細胞異常增殖、存活并抑制細胞凋亡。SHC的激活通過Ras/Raf/MAPK信號轉導通路促進細胞增殖和基因轉錄[6,20-21]。


此外,由癌基因介導細胞代謝的改變可以導致惡性細胞產生代謝廢物,引發內質網應激,促進腫瘤微環境中免疫細胞的炎癥反應,炎癥信號分子(如IL-6)可以逃逸到體循環中,通過經典的IL-6Rα/gp130/pSTAT3信號轉導通路在肝臟中發揮作用,促進STAT3靶基因細胞因子信號轉導抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)的轉錄,破壞IRS-1和破壞IRS-2,導致葡萄糖攝取不足和高血糖[22]。


3.5 腫瘤相關性高血糖的診斷與鑒別診斷


3.5.1 診斷


3.5.1.1 病史及臨床表現


① 發現腫瘤前,未報告有高血糖或糖尿病病史,發現腫瘤后或接受抗腫瘤治療后出現非一過性血糖升高;② 腫瘤部位及性質與高血糖密切相關,如胰島細胞癌、肺癌、嗜鉻細胞瘤、神經內分泌瘤等腫瘤;③ 使用有血糖增高風險的抗腫瘤治療,伴有肝腎功能損傷、胰島β細胞損傷等;④ 使用糖皮質激素等可能引起血糖升高的化療輔助用藥。


3.5.1.2 診斷標準


目前尚無統一標準來診斷腫瘤相關性高血糖和糖尿病,可參考世界衛生組織(World Health Organization,WHO)于1999年公布的糖尿病診斷標準[23]。WHO 1999年標準與1997年美國糖尿病協會的診斷標準相同[23]。腫瘤相關性


高血糖:隨機血糖水平>7.8 mmol/L或FPG>6.1 mmol/L。隨機血糖:不考慮上次進食時間的任一時相血糖。空腹:禁熱量攝入至少8 h。


腫瘤相關性糖尿病:典型的糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體重下降)合并隨機靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L或FPG≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)的2 h靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L。無典型癥狀,需改天復查確認。


3.5.2 鑒別診斷


3.5.2.1 應激性糖尿病


出現腦出血、麻醉、大量消化道出血、骨折、手術等應激情況時,血糖呈暫時性升高,部分甚至發展成糖尿病,可于隨訪中加以鑒別。


3.5.2.2 其他因素引起的高血糖


除腫瘤、抗腫瘤治療之外的其他因素也可能會導致血糖升高,如高糖飲食、藥物損傷、肝功能異常、胰腺損傷、類固醇性高血糖等。可通過調查飲食習慣、藥物使用情況來排除生活習慣和藥物性因素的影響,可通過實驗室檢查排查胰腺病變、肝硬化、肝炎等引起的高血糖。類固醇性高血糖/糖尿病還可能伴有滿月臉、向心性肥胖、高血壓等癥狀。


要點提示:

⑴ 中國惡性腫瘤和糖尿病發病率呈逐年上升趨勢。

⑵ 惡性腫瘤與高血糖和糖尿病關系密切,高血糖和糖尿病可導致多種惡性腫瘤的發病率上升。

⑶ 部分惡性腫瘤可導致高血糖和(或)糖尿病。

⑷ 惡性腫瘤治療過程中可出現高血糖和(或)糖尿病。

⑸ 高血糖和(或)糖尿病會使惡性腫瘤患者的預后更差。


4腫瘤相關性高血糖的管理


癌癥患者合并糖尿病可能對死亡率和預后有著深遠影響,糖尿病會使癌癥患者的全因死亡率和癌癥特異性死亡率增加30%~50%[1-3],這可能是由于糖尿病影響手術或化療效果。事實上,糖尿病患者的術后死亡率和癌癥發病率顯著增加;與接受癌癥手術治療的非糖尿病患者相比,接受癌癥手術治療的糖尿病患者的術后死亡率增加1.5倍[4]。血糖控制不好會影響癌癥的治療效果[5-6],并且血糖控制與糖尿病合并癌癥患者的預后呈正相關[7-8]。高血糖會加劇術后或化療后的感染風險,還可能導致營養狀況惡化,所有這些都會影響癌癥患者的預后[9]。此外,血糖控制也與糖尿病患者疼痛的嚴重程度相關,血糖控制不良患者的疲勞程度通常也更嚴重[10]。


癌癥治療過程中的高血糖管理具有挑戰性,許多糖尿病患者及其臨床醫師可能會忽視高血糖。令人擔憂的是,糖尿病患者確診癌癥后,會降低對糖尿病的關注度而對降血糖藥的依從性較差[11],這種做法需要糾正,因為血糖控制不好,癌癥治療(如手術)的預后會更差。隨著治療技術的提高,許多患者可以在癌癥治療后獲得相對正常的壽命,但這可能會受癌癥治療過程中所導致或惡化的高血糖影響。合并糖尿病的癌癥患者及其臨床醫師需要注意“與癌癥共存并超越癌癥”,癌癥患者存活率日益增長可能受益于糖尿病的良好管理[12-15]。因此,高血糖合并癌癥的患者需要控制好血糖。


歐美糖尿病指南強調控制血糖個體化目標的必要性,包括評估對象的年齡、共病和參與血糖控制的意愿[16-17]。在癌癥患者中,雖然沒有隨機試驗證據表明嚴格控制血糖可以改善預后,然而,在缺乏此類證據的情況下,需要根據患者的具體情況對控制血糖目標進行個體化設定。決定控制血糖目標時要考慮的因素包括患者自身的偏好、年齡、共病(如腎、心或肝功能不全)、預后和預期壽命。因此,對于預后良好的患者,無論是為了預防癌癥治療的急性并發癥(如外科感染),還是為了預防糖尿病的長期并發癥,都有必要設定更嚴格的血糖控制目標。在預后更差的人群中,嚴格的控制血糖指標可能與臨床預后關系不大。總之,糖尿病合并癌癥患者的血糖控制應個性化,應與患者共同討論控制血糖的風險和益處。


4.1 腫瘤相關性高血糖的評估和控制目標


4.1.1 腫瘤相關性高血糖的評估


腫瘤相關性高血糖是指由腫瘤本身或腫瘤治療過程中導致的高血糖以及腫瘤患者合并已知的糖尿病狀態,即FPG>6.1 mmol/L,隨機血糖水平>7.8 mmol/L,動態監測血糖水平若明顯高于此水平,提示可能需要治療,并建議觀察HbA1c變化。既往無糖尿病史患者,HbA1c≥6.5%,提示已存在高糖狀態,考慮為新診斷糖尿病;而應激性高血糖患者的HbA1c水平一般不高,血糖水平通常隨導致血糖升高的各種因素的出現或緩解而升高或恢復正常。


床旁血糖檢測:住院糖尿病患者進食時,應在餐前進行床旁血糖檢測;不進食者,建議每4~6 h進行1次血糖監測[18]。胰島素靜脈給藥時,為保證安全,需要更頻繁地進行床旁血糖檢測,推薦每30~120 min監測1次,禁止共用手術刀片、測試材料和針頭[19]。絕大多數醫院的血糖監測是使用標準血糖監測儀采集的手指毛細血管血進行檢測的[20]。床旁血糖檢測不如實驗室血糖檢測結果精確,由于受灌注、水腫、貧血、紅細胞增多和醫院常用藥物的影響,毛細血管血糖讀數容易出現誤差,需要注意質控。


血糖的控制情況可以通過HbA1c、糖化白蛋白、持續血糖監測(continuous glucose monitoring,CGM)和自我血糖監測(self- monitoring of blood glucose,SMBG)進行評估。HbA1c是迄今為止通過臨床試驗證明能夠衡量血糖控制的指標,可反映取血前8~12周的平均血糖水平,糖化白蛋白則可反映近2~3周的血糖水平。患者SMBG可用于自我管理和藥物調整,特別是在個人使用胰島素期間。相較于單次血糖測定,1天內多次血糖測定可更準確地反映血糖控制情況。建議患者每周2天測定三餐前后及睡前的血糖,如懷疑有夜間低血糖,應加測凌晨時段的血糖。CGM通過持續監測可了解一段時間內血糖變化趨勢以及單日內血糖的波動幅度,在評估1型糖尿病的腫瘤患者和血糖波動較大、難以控制、低血糖風險高的腫瘤患者治療的有效性和安全性方面具有重要的作用。盡管CGM在檢測和降低低血糖發生率方面比床旁血糖檢測具有一定優勢,但CGM還沒有被批準替代床旁血糖檢測用于住院患者,而且該技術的推廣依賴于患者和血糖管理團隊都受過良好的糖尿病學教育。


最近研究顯示,僅使用HbA1c評估血糖變化水平很可能有誤導性[21-22]。隨著CGM技術的發展,其設備的精確度和實用性均有顯著提高,葡萄糖目標范圍內時間(time in range,TIR)是新的評估血糖控制情況的實用指標,它與HbA1c有很好的相關性,TIR控制目標70%與HbA1c控制目標7%相對應[23-28]。因此,建議將動態葡萄糖圖譜(ambulatory glucose profile,AGP)和TIR用于評估血糖管理。對于無嚴重低血糖的非妊娠成年腫瘤患者的血糖控制目標分為兩部分:① 建議HbA1c<7%;② 若使用AGP/葡萄糖管理指標(glucose management indicator,GMI)評估血糖管理,則與HbA1c目標對應的推薦控制目標為TIR>70%且葡萄糖低于目標范圍時間(time below range,TBR)<4%。


無論高血糖的發病原因如何,也無論患者是否伴發糖尿病,高血糖本身均可增加患者的并發癥和死亡風險。因此,發現腫瘤相關性高血糖的同時還應進行病情評估,包括年齡、預期壽命、是否存在器官功能不全、精神或智力障礙、心腦血管疾病既往史和(或)風險程度、是否需要住院、是否需要重癥監護、是否需進行手術、手術類型(急癥、擇期、整形等精細手術或器官移植手術)、營養狀態、進食情況(禁食、正常攝食或胃腸外營養)等。


腫瘤治療(如放化療、靶向治療、應用糖皮質激素、免疫治療、手術等)過程中出現或伴隨的應激事件可能會惡化血糖控制,導致酮癥酸中毒或非酮癥性高血糖高滲狀態,危及生命,需要立即就醫以防止高血糖危象和死亡。任何導致血糖控制惡化的情況都需要增加監測血糖的頻率;容易發生酮癥的患者也需要進行尿酮或血酮監測。如果發生顯著的高血糖并伴有酮癥、嘔吐或意識水平改變,需要臨時調整治療方案,并立即與糖尿病護理團隊進行溝通。接受非胰島素治療或單用藥物營養治療的患者可能需要胰島素,同時必須確保充足的液體和熱量攝入,如伴發感染或脫水則需要住院治療。


推薦:

⑴ 對于達到治療目標、血糖控制穩定的患者,每年至少評估2次血糖狀態(HbA1c或其他血糖測量方式)。E級

⑵ 對于最近改變和(或)未達到血糖目標的腫瘤合并高血糖患者,至少每季度評估1次血糖狀況,并根據需要進行評估。E級

⑶ 葡萄糖TIR與微血管并發癥密切相關,應作為血糖控制情況的重要評估指標,TBR(糖尿病患者血糖水平<3.9 mmol/L,非糖尿患者血糖水平<3.0 mmol/L)和高于目標范圍時間(time above range,TAR)(血糖水平>10.0  mmol/L)是重新調整治療方案的依據。C級

⑷ 有糖尿病史的腫瘤患者,既往3個月內如未進行HbA1c檢測,則需進行HbA1c檢測;有糖尿病史的患者還應詢問既往有無低血糖事件,評判發生低血糖的風險程度。B級

⑸ 當使用CGM時,需要保證有糖尿病教育、培訓支持和背景,以實現最佳的CGM使用效率和依從性。使用CGM設備的患者需要有能力進行SMBG,以便隨時矯正他們的監視器和(或)驗證讀數是否與他們的癥狀不一致。B類

⑹ 實時CGM結合每天多次注射、持續皮下胰島素輸注和其他形式的胰島素治療可降低和(或)維持中青年糖尿病患者HbA1c水平和(或)降低血糖。A級

⑺ 掃描式CGM結合每天多次注射、持續皮下胰島素輸注和其他形式的胰島素治療可降低中青年糖尿病患者的HbA1c水平,降低低血糖發生率,可取代SMBG。B級

⑻ 對于每天多次注射和持續皮下胰島素輸注的患者,應盡可能使用實時CGM設備,以獲得最大效益。應至少每8 h使用間斷性掃描的CGM設備掃描1次。A級

⑼ 作為餐前和餐后SMBG的輔助手段,CGM有助于實現妊娠期的HbA1c目標。B類

⑽ 使用專業的CGM和(或)實時或間歇掃描式CGM有助于識別和糾正高血糖和低血糖,并改善非胰島素和基礎胰島素治療糖尿病患者的HbA1c水平。C級

⑾  應及時對使用過程中出現的皮膚刺激或過敏反應進行評估和處理。E級


4.1.2 腫瘤相關性高血糖的控制目標


既往很少有指南對腫瘤相關性高血糖提出明確的控制目標,而對于大部分腫瘤相關性高血糖患者的血糖管理,部分學者傾向于寬松的控制目標,但不適用于院外病情穩定、長期帶瘤生存的患者,也不適用于住院的腫瘤相關性高血糖患者的個體化控制,例如,根據不同手術類型、放化療、重癥監護病房等情況制定個體化的控制目標。隨著腫瘤發生率的不斷攀升以及現代醫療手段的不斷進步,越來越多的腫瘤患者預期壽命不斷延長,遠超5年,因此對于血糖的控制應該更加細化,設定血糖目標時必須考慮許多因素。目前,研究者們已意識到制定基于患者特征的個體化目標的重要性,血糖目標必須在共享決策的背景下進行個性化調整,以滿足每例患者的需求和偏好,綜合平衡治療風險和益處,從而優化患者惡性腫瘤患者的實際情況,沿用既往指南中患者血糖控制目標分層(表1),并根據具體的腫瘤患者院內外血糖值和內外科診斷、治療情況制定血糖控制目標(表2)。調整目標的原則:如果在可接受治療方案下安全地達到更嚴格的目標,并且預期壽命足以從嚴格的目標中獲益,則可以推薦更嚴格的目標;如強化目標所帶來的益處會導致患者的預期壽命無法實現,若風險和負擔超過潛在益處,則建議設定寬松的目標。嚴重或頻繁的低血糖是改變治療方案的絕對指征,包括設定更寬松的血糖控制目標。


推薦:

⑴ 絕大部分非妊娠腫瘤合并糖尿病患者HbA1c目標為7%,無明顯低血糖。A級

⑵ 如果使用動態血糖曲線來評估,則大部分腫瘤合并糖尿病患者需要>70%的葡萄糖TIR,低于4%的葡萄糖未達到TIR。B級

⑶ 根據醫務人員的判斷和患者偏好,如果能夠安全地達到相應的HbA1c目標水平而不發生嚴重低血糖或其他治療不良反應,則HbA1c水平低于7%的目標是可以接受的,甚至是有益的。C級

⑷ 寬松的HbA1c目標(如<8%)適用于預期壽命有限或治療危害大于益處的腫瘤合并糖尿病患者。B級

⑸ 胰島素治療應以血糖10.0 mmol/L開始,用于治療持續性高血糖癥。一旦開始胰島素治療,對于大多數腫瘤合并高血糖患者,建議目標血糖范圍為7.8~10.0 mmol/L。A級

⑹ 嚴格的控制目標為6.1~7.8 mmol/L,適合部分無明顯低血糖危險因素且預期壽命超過5年的患者。C級


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4.1.3 腫瘤相關性高血糖的住院控制


4.1.3.1 入住院前的準備


為保證腫瘤合并高血糖患者的住院質量,最好使用結構化的護理醫囑和流程,其中包括計算機化的醫囑輸入(computerized physician order entry,CPOE)。如果在入院前3個月[29-32]內沒有檢測血糖和HbA1c,則應檢測患者的HbA1c。此外,入院時應評估糖尿病自我管理知識和行為,并酌情提供糖尿病自我管理教育。糖尿病自我管理教育應包括出院后所需的適當技能,如藥物劑量、給藥方式、血糖監測、低血糖的識別和治療[33-34]。對于擇期手術腫瘤患者在入院前預先控制好高血糖,這是減少不良反應的有效手段[35-38]。建議使用CPOE以防止藥物相關性錯誤,提高藥物管理的效率[39]。由于使用CPOE可以顯著改善血糖TIR百分比,降低平均血糖水平,且不增加低血糖的發生率[40]。因此,在可行的情況下,應該為血糖控制提供CPOE建議。電子胰島素醫囑模板也能改善2型糖尿病患者的平均血糖水平而不增加低血糖的發生率,因此結構化胰島素醫囑集應納入CPOE[41-42]。


4.1.3.2 住院患者(內分泌科及非內分泌科)腫瘤相關性高血糖的管理


住院患者的高血糖定義為血糖水平>7.8 mmol/L[33-34,43]。血糖水平持續高于這一水平應干預,如改變飲食或改變導致高血糖的藥物。入院HbA1c值為6.5%表明糖尿病的發病先于住院治療。住院患者的低血糖血癥按血糖濃度和臨床相關性分類[44]:1級低血糖是指血糖濃度為3.0~3.9 mmol/L;2級低血糖是指血糖濃度為3.0 mmol/L,通常導致低血糖的中樞神經系統癥狀;3級低血糖是已出現以精神和(或)身體功能改變為特征的臨床事件,需要對癥治療才能康復。2、3級低血糖需要立即糾正血糖。


對于接受連續外周或中心靜脈營養的患者,可以向營養液中添加短效胰島素,特別是在過去24 h內需要0.20個單位對抗胰島素的情況下。建議每10 g葡萄糖添加1個單位人常規胰島素的起始劑量[45],并應每天調整解決方案。腸外營養液中的胰島素使用應根據腸外營養是否需要而隨時調整,如果臨時需要停止或中斷腸外營養,那么在腸外營養袋中添加胰島素而非預先皮下注射胰島素是預防低血糖最安全的方法。同時,因為持續的腸內或腸外營養會導致血糖持續處于餐后狀態,因此,在此期間最好將血糖水平保持在餐后正常的血糖水平(7.8 mmol/L左右)以防止低血糖。


經過培訓的專家或專業團隊可以縮短住院時間,改善血糖控制,改善預后[46-48]。由專門的糖尿病管理團隊提供住院治療服務,可降低因糖尿病住院后30 d再入院的風險,并節省成本[49-50]。在常規護理與專家管理下的橫斷面研究結果顯示,專家僅通過電子病歷審查病例并提出建議,通過電子“虛擬護理”,就可使得高血糖和低血糖的發生率降低30%~40%[51-52]。因此,應建立專業的糖尿病護理團隊,并制定相應的工作手冊[52-53]。


針對危重腫瘤患者的血糖管理尚存在爭議,有學者認為,積極治療對降低住院患者的血糖有立竿見影的效果,在危重患者中,強化靜脈注射胰島素方案使血糖達到4.4~6.1 mmol/L的目標范圍,與標準的10.0~12.0 mmol/L的血糖范圍相比,死亡率降低40%[54]。然而,部分專家認為,與較為適中的血糖指標相比,嚴格的血糖控制通常會導致低血糖癥,增加危重患者死亡率,應該慎重考慮危重病患者降血糖的最佳目標范圍[55]。


對于接受每天多次注射胰島素的中青年腫瘤合并糖尿病患者,在能夠安全管理胰島素泵的前提下可以考慮使用胰島素泵治療。持續的胰島素泵治療也對老年人血糖控制較好且安全性高,應允許在老年腫瘤合并糖尿病患者中盡可能使用胰島素泵治療。糖尿病技術和在線培訓相結合對于腫瘤合并糖尿病和高血糖的患者而言是有潛在獲益的。使用CGM設備可減少醫患之間直接接觸,節省個人防護用品,提高患者的監測頻率。因此,在有監督的情況下,應鼓勵使用糖尿病移動設備的腫瘤患者住院時繼續使用相關移動設備。


推薦:

⑴ 對所有入院前3個月未進行HbA1c測試的腫瘤合并糖尿病或高血糖患者(血糖>7.8 mmol/L)進行HbA1c檢測。B級

⑵ 應根據血糖波動對胰島素劑量進行結構化的合理調整。B級

⑶ 住院的腫瘤合并糖尿病患者應盡可能咨詢專門的糖尿病或血糖管理團隊。C級


4.1.3.3 胰島素療法


⑴ 重癥監護病房:在危重患者中,持續靜脈胰島素輸注是實現血糖目標的最有效方法。靜脈胰島素輸注應根據經驗或指南進行,可預先調整輸注速率,根據血糖波動和胰島素劑量調整,血糖控制標準見表2。


⑵ 非重癥監護病房:在大多數情況下,胰島素是住院患者高血糖的首選治療方法。但在某些情況下如已換成口服降血糖藥,可能轉為門診治療更合適[56]。如果在醫院內持續口服藥物,應在出院前1~2 d制定恢復方案。住院患者的胰島素筆應嚴格遵守僅供本人使用的原則。


在重癥監護病房外,建議使用胰島素方案來控制糖尿病患者的高血糖。使用胰島素類似物和人胰島素的方案有類似的血糖控制效果[57]。餐前皮下注射速效或短效胰島素,如果不進食或患者正在接受持續的腸內或腸外營養,則每4~6 h注射1次,以糾正高血糖。基礎胰島素或基礎+餐時方案是非危重病住院患者口服攝入不足或限制口服的首選治療方案。應注意保證住院患者營養攝入良好,也可建議采用胰島素泵治療,使血糖控制更平穩。


對于正在進食的患者,胰島素注射應與進餐保持一致。在這種情況下,床旁血糖檢測應在餐前進行。如果進食攝入量很低,更安全的方法是在患者進食后立即注射餐時胰島素,并根據攝入食量的大小調整劑量[57]。


雖然在門診可使用預混胰島素制劑,但不建議長期使用預混胰島素方案作為高血糖住院患者的唯一治療方法[58-60]。因為在接受預混胰島素組中,雖然血糖控制差異無統計學意義,但低血糖發生率顯著增加[61]。因此,預混胰島素方案不常規推薦在住院期間使用。


當停止靜脈注射胰島素時,需要制定從靜脈注射到皮下注射胰島素的過渡方案[61-62]。具體方法為:已達到穩定的血糖目標時,患者應在停止靜脈輸注胰島素2 h前接受皮下基礎胰島素劑量,基礎胰島素的劑量最好根據最后6 h的胰島素輸注率來計算[63]。對于這些患者來說,最重要的是配備專用注射工具及制定個性化的方案并確保依從性[64-65]。


住院期間非胰島素降血糖療法的安全性和有效性尚存在爭議[66-67]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑在住院患者中有效[68-71],但對于合并心力衰竭的患者應停用沙格列汀和阿格列汀[72]。鈉-葡萄糖耦聯轉運體2(sodium-glucose linked transporter 2,SGLT2)抑制劑在合并酮尿癥或酮癥酸中毒患者,以及長期禁食和手術過程中應避免使用,在尿路感染或生殖器感染風險較高的人群中也應盡量避免使用,另外對于血容量不足的患者,使用SGLT2抑制劑治療前應糾正[73]。在確定安全性和有效性之前,SGLT2抑制劑不建議常規在家使用。此外,SGLT2抑制劑應在計劃手術前3 d停止使用(埃格列凈為4 d)。胰島素治療住院期間可能會出現低血糖,雖然低血糖與死亡率增加有關[74],但在許多情況下,低血糖是潛在疾病的標志,而不是死亡的主要原因。然而,低血糖是代謝失調和(或)糖尿病治療的嚴重后果,住院患者必須盡量避免低血糖。住院患者的許多低血糖發作是可以預防的,因此,醫院應該采用和實施低血糖預防和管理方案。應制定一個標準化的由護士發起的低血糖治療方案和流程,以立即解決血糖水平<3.9 mmol/L的情況。此外,還應為每例患者制定預防和治療低血糖的個體化計劃,發生在醫院里的低血糖事件應記錄在病歷中并進行隨訪。


推薦:

⑴ 對于持續性高血糖,應開始胰島素治療,血糖起始值為10.0 mmol/L。一旦開始胰島素治療,建議大多數危重病和非危重病患者的目標血糖范圍為7.8~10.0 mmol/L。A級

⑵ 更嚴格的目標如6.1~7.8 mmol/L,如果能夠在無明顯低血糖的情況下實現,則可能適用于部分預后較好的患者。C級

⑶ 基礎胰島素或基礎+餐時胰島素方案是非危重病住院患者的首選治療方案,適用于禁食或進食量不穩定的患者。A級

⑷ 對于營養攝入良好的非危重病住院患者,預混胰島素方案是首選治療方案。A級

⑸ 不鼓勵在住院患者中僅使用臨時非恒定的胰島素方案。A級

⑹ 醫院系統應預先制定好低血糖防范方案,為每例患者制定預防和治療低血糖的計劃。發生在醫院里的低血糖事件應記錄在病歷中并進行隨訪。E級

⑺ 當記錄到血糖水平為3.9 mmol/L及以下時,應對治療方案進行審查并根據需要進行調整,以防止低血糖加重。C級


4.1.4 腫瘤患者特殊情況下的血糖管理


4.1.4.1 圍手術期管理


腫瘤患者圍手術期的血糖控制標準缺乏可靠的證據基礎。但可以參考以下措施[75-78]:① 根據成人圍手術期血糖監測專家共識,成人圍手術期糖尿病患者血糖控制目標分為寬松標準、一般標準和嚴格標準,并建議普通手術采用寬松標準,器官移植手術、身體狀況良好、無腦心血管并發癥風險的非老年患者或單純應激性高血糖采用一般標準。② 術前對缺血性心臟病高危的糖尿病患者和有自主神經病變或腎功能衰竭的患者應進行風險評估。③ 在沒有麻醉風險的情況下二甲雙胍應在手術當天保留,此外,二甲雙胍有引起乳酸酸中毒的風險,腎功能不全者術前應停用24~48 h。④ SGLT2抑制劑必須在手術前3~4 d停用。⑤ 在手術當天早晨停用任何其他口服葡萄糖制劑,給予一半劑量的中效胰島素或75%~80%劑量的長效類似物或泵注基礎胰島素,長時間大手術、術后無法恢復進食的糖尿病患者,手術日換用短效胰島素持續靜脈泵注以控制血糖。短小門診手術者,手術當天可保留中長效胰島素,劑量不變或減少1/3~1/2,停用餐前短效胰島素。⑥ 至少每2~4 h檢測1次血糖,同時患者不口服任何藥物,并根據需要使用短效或速效胰島素。⑦ 目前還沒有關于圍手術期中GLP-1受體激動劑或超長效胰島素類似物的使用和(或)對血糖影響的研究數據。⑧ 避免術前不必要的長時間禁食,糖尿病患者擇期手術應安排在當天第1臺進行。


由于圍手術期血糖水平控制在4.4~10.0 mmol/L并不能改善預后,而且增加低血糖的發生率[76]。因此,不建議采用更嚴格的血糖控制指標。與常規劑量相比,術前最后1次給予的胰島素減少25%更有可能使圍手術期血糖水平保持在目標范圍內,低血糖風險較低[79]。基礎胰島素加餐前短效或速效胰島素(基礎聯合餐時)方案與多次短效胰島素注射方案相比,可改善血糖控制效果并降低圍手術期并發癥的發生率[80-81]。


4.1.4.2 腸內或腸外營養


接受癌癥治療的患者經常需要腸內或腸外營養。高血糖癥在采用這種營養方案的人群中很常見,建議腸內營養患者的目標血糖范圍設定為6~12 mmol/L,為避免低血糖,可接受較為寬松的血糖控制范圍。二甲雙胍粉可顯著改善血糖控制效果,低血糖風險較低,可通過喂食管給藥。也建議在喂養的起點和中間使用預混或基礎胰島素[82]。


腸內營養患者發生低血糖可能導致嚴重后果,特別是如果他們的意識水平降低時低血糖不易被發現,因此建議加強血糖監測頻率。若出現低血糖建議通過喂食管快速給予15~20 g碳水化合物,或肌肉內注射胰高血糖素或口服葡萄糖凝膠(如果吞咽反射完整),不建議使用磺脲類藥物(sulfonylurea,SU)。


對于需要胰島素的腸內或腸外營養患者,治療方案應包括基礎、膳食和矯正需求[82-83]。尤其重要的是,1型糖尿病患者即使停止進食,也要繼續接受基礎胰島素治療。大多數接受基礎胰島素治療的患者應繼續使用其基礎劑量,而每天營養液中的胰島素劑量可計算為配方奶粉中每10~15 g碳水化合物配方1個單位胰島素[84]。大多數專家建議每天使用2~3次中效胰島素(每8或12 h使用1次),以滿足患者的需要。根據血糖情況調整胰島素劑量。使用人常規胰島素或普通胰島素應每6 h皮下注射1次,對于接受腸內導管喂食的患者,每次喂食前應根據每10~15 g碳水化合物換算約1個單位的常規人胰島素或速效胰島素比例皮下注射。正確的餐前胰島素用法應在每次喂養前注射。在接受夜間管飼的患者中,開始喂食時給予基礎胰島素較為合理。


4.1.4.3 DKA與高滲性高血糖狀態


DKA與高滲性高血糖狀態的表現有相當大的差異,可從正常血糖或輕度高血糖和酮癥酸中毒到嚴重高血糖、脫水和昏迷;因此,需要根據仔細的臨床和實驗室評估進行個體化治療[85-88]。


管理目標包括恢復循環血容量和組織灌注,解決高血糖,糾正電解質失衡和酸中毒。治療敗血癥、心肌梗死或中風的任何可糾正的潛在原因也很重要。對于患有DKA或高滲性高血糖癥的危重患者和精神遲鈍患者,推薦持續靜脈注射胰島素。


將患者從靜脈注射胰島素過渡到皮下注射胰島素需要在停止靜脈注射胰島素前2~4 h給予基礎胰島素,以防止再發酮癥酸中毒和反跳性高血糖[87]。無并發癥的DKA患者有時可在急診室或搶救室使用皮下注射胰島素治療,這種方法可能比靜脈注射胰島素更安全、更具成本效益[89]。如果使用皮下注射胰島素,最重要的是要提供足夠的補液和頻繁的床旁血糖檢測。對任何并發感染的患者給予治療的同時應進行適當隨訪,以避免復發性DKA。在DKA患者中過早使用碳酸氫鹽對酸中毒的緩解或出院時間沒有顯著影響,因此一般不建議使用碳酸氫鹽[33]。


4.1.4.4 妊娠合并高血糖或糖尿病


一旦診斷妊娠合并高血糖或糖尿病后,治療從藥物營養治療、體育鍛煉和體重管理開始,所有妊娠合并高血糖或糖尿病的患者均應自我監測FPG和餐后血糖以達到最佳的血糖水平。血糖控制目標范圍應為:① FPG為3.9~5.3 mmol/L;② 餐后1 h血糖為6.1~7.8 mmol/L或餐后2 h血糖為5.6~6.7 mmol/L。需要注意的是,該下限目標并不適用于飲食控制的妊娠合并2型糖尿病患者[90]。


除餐前和餐后SMBG外,CGM有助于妊娠合并糖尿病患者HbA1c達標,并且可以降低大于胎齡妊娠和新生兒低血糖的發生率。建議腫瘤合并糖尿病的女性患者孕期TIR控制目標為:① TIR(3.5~7.8 mmol/L)>70%;② TBR(<3.5 mmol/L)<4%;③ TBR(<3.0 mmol/L)<1%;④ TAR(>7.8 mmol/L)<25%。雖然TIR可用于評估血糖控制效果,但其并不反映空腹、餐后低血糖或高血糖的信息。因此,CGM指標可作為輔助手段,但不可替代空腹和餐后SMBG[91]。


胰島素仍是妊娠合并糖尿病患者首選的降血糖藥,每天多次注射胰島素或胰島素泵均可用于妊娠合并糖尿病的腫瘤患者,但目前仍不明確胰島素泵治療是否優于每天多次注射胰島素。同時,最新的證據表明,能滿足妊娠期FPG和餐后血糖目標達成的混合閉環胰島素泵可以降低低血糖的發生率,并可通過使用更多餐前大劑量胰島素以達到控制目標,然而并非所有混合閉環胰島素泵都能達到孕期血糖控制目標的要求。


對于合并慢性高血壓的糖尿病孕婦,建議將血壓目標定為(110~135)/85 mmHg,以同時降低孕婦高血壓失控和胎兒生長受限的風險。建議腫瘤合并糖尿病的女性患者應從妊娠12~16周開始每天服用100~150 mg的小劑量阿司匹林,以降低子癇前期的發生風險。但目前尚無充分證據證明阿司匹林對妊娠前已確診糖尿病的女性患者有益[90]。


推薦:

⑴ 生活方式、行為改變是妊娠期糖尿病管理的一個重要組成部分,可能用于大部分婦女。如果需要進一步實現血糖達標,應添加胰島素。A級

⑵ 胰島素是治療妊娠期糖尿病、高血糖癥的首選藥物。二甲雙胍和格列本脲不應作為一線藥物使用。其他口服和非胰島素注射降血糖藥缺乏長期的安全性數據。B級

⑶ 二甲雙胍用于治療多囊卵巢綜合征和誘導排卵時,應在妊娠早期終止。A級


4.1.4.5 糖皮質激素的使用


糖皮質激素在癌癥化療中有許多作用,有證據表明,少量多次使用糖皮質激素或延長靜脈注射時間,可能會稍微減輕其導致高血糖的效應[63]。根據其使用情況,癌癥患者服用糖皮質激素的劑量可能會有很大差異。例如,止吐方案可在化療前靜脈注射地塞米松20 mg,化療后2~3 d每天8 mg,而在多發性骨髓瘤患者中,可使用劑量高達40 mg/d,持續8周[92]。糖皮質激素引起的高血糖發生與治療時間、療效及劑量有關。在一項對11 000多例接受糖皮質激素治療的患者進行的回顧性研究[93]中,與對照組相比,每天接受等量50、100和>120 mg氫化可的松治療的患者患糖尿病的比值比分別為3.02、5.82和10.35。大劑量糖皮質激素通過增加肝臟糖異生、增加胰島素抵抗和減少胰島素分泌來升高血糖。因此, 糖皮質激素引起的高血糖是典型的餐后血糖增高,但往往在禁食后恢復正常。因此,在沒有已知既往糖尿病的人群中,應在午餐或晚餐前,或午餐或晚餐后使用毛細血管葡萄糖檢測來隨訪。對于既往未知是否有高血糖的患者,在化療前檢查HbA1c也很重要,以確定是否有未確診的糖尿病。由于類固醇類藥物誘導的糖尿病是之后糖尿病發展的一個危險因素[66],因此在停止使用類固醇類藥物后,應常規進行HbA1c監測(至少每年1次),以明確是否有糖尿病。鑒于糖尿病患者在接受糖皮質激素治療時可能會出現明顯的高血糖,對此應予以警惕,并建議進行更頻繁的血糖監測。在周期性使用糖皮質激素時,可能需要建議患者在療程開始時顯著增加胰島素或口服降血糖藥的劑量,并在停止糖皮質激素治療時迅速減少劑量。這類患者往往需要更多的糖尿病專家來主動管理他們的高血糖。許多化療方案提供日間病例或門診護理管理。在這種情況下,糖尿病專家的支持和教育是必要的,如果患者的血糖水平出現嚴重問題,需要咨詢內分泌專家。雖然目前循證醫學證據依然不足,但普遍認為早晨給予基礎中效胰島素是有效的,因為該方式可以克服糖皮質激素引起的餐后高血糖,但如果高血糖仍然不受控制,就可能需要調整為預混胰島素或基礎+速效注射方案。


住院腫瘤患者經常會使用糖皮質激素,該藥物可在有或無既往糖尿病的患者中誘發高血糖[94]。在確定胰島素治療方案時,必須考慮所用糖皮質激素的類型和作用時間。每天攝入的短效糖皮質激素,如潑尼松,在4~6 h內達到血漿峰值水平[95],其作用可持續1 d。早晨接受糖皮質激素治療的患者白天血糖可能過高,但很多患者的血糖水平夜間可恢復正常[94]。在每天服用1~2次類固醇激素的受試者中,使用中效胰島素是一種標準方法。中效胰島素通常在每天基礎胰島素或口服降血糖藥的基礎上服用。因為中效胰島素的作用在給藥后4~6 h達到高峰,所以最好與類固醇激素同時給藥[96]。對于長效糖皮質激素(如地塞米松)和多劑量或連續使用糖皮質激素,可能需要長效胰島素來控制FPG[97-98]。對于更高劑量的糖皮質激素,除了基礎胰島素外,通常還需要增加餐前劑量,有時劑量會非常大[99-100]。無論何種情況,根據糖皮質激素劑量和床旁血糖檢測結果的變化進行相應的調整都是至關重要的。若未合并其他器質性疾病,其控制目標通常為一般。


4.1.4.6 臨終關懷


臨終關懷的目的是使患者在適宜的環境中,以最少的醫療干預,實現無痛無癥狀的死亡。對于糖尿病患者,其中包括避免低血糖或高血糖。顯然,在這種情況下,心血管并發癥的長期預防變得不那么重要,應該與個人討論如何減少用于預防血管并發癥的藥物(如血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類藥物、β受體阻滯劑和阿司匹林)[101]。也可以考慮停用抗高血糖藥物,但應注意避免出現高血糖癥狀或高血糖失代償。6~15 mmol/L的目標血糖范圍可能是合理的,但如果患者無癥狀,也可以接受更高水平的血糖。隨著疾病的進展和預后的惡化,建議進一步簡化治療方案,例如,每天1次長效胰島素或口服治療方案,特別是當飲食攝入不足時。如果飲食攝入不穩定,使用短效膳食葡萄糖調節劑可能有用。部分使用口服抗糖尿病藥物或腸促胰島素類似物治療的腫瘤患者可能不需要更多的治療或血糖檢測就可以達標。胰島素可以繼續使用,理想情況下應每天給予1次長效胰島素,僅在患者情緒激動時測試血糖水平,需要采取措施以避免低血糖,但如果患者缺乏決斷能力,則應與其親屬討論繼續或停止喂養或輸液。


推薦:

⑴ 當腫瘤糖尿病患者需要姑息治療時,提供者應就治療的目標和強度予以調整。嚴格控制血糖和血壓可能不是必要的,應盡量減少治療。同時,可以放松血脂管理的強度,必要時停止或降低降脂治療的強度。A級

⑵ 總體舒適度、預防痛苦癥狀、維持生活質量和尊嚴是糖尿病腫瘤患者臨終關懷管理的主要目標。C級


4.1.4.7 從住院到門診的過渡


為患者個體化量身定制的結構化出院計劃可減少住院時間和降低再入院率,并提高患者滿意度。出院計劃應在入院評估時開始,根據患者所患腫瘤的情況,評估患者糖尿病或高血糖及其并發癥和共病情況,回顧既往血糖情況和危險因素控制情況,并協同患者及家屬參與制定醫療計劃,同時根據患者的病情和需求的變化隨時更新。從住院過渡到門診對所有患者都有風險。住院患者將出院到多種不同的環境,包括家庭(有或沒有探視護士服務)、輔助生活、康復或對護理設施的熟悉程度。對于出院回家的患者來說,最佳方案將需要考慮糖尿病嚴重程度、患者疾病對血糖水平的影響以及患者的自理能力和偏好。對于所有在醫院發生高血糖的患者,建議在出院后1個月內與社區醫師、內分泌科醫師或糖尿病專家進行門診隨訪。如果出院時血糖藥物改變或血糖控制不理想,最好提前預約(1~2周內),必要時可能需要多次會診。根據入院時HbA1c水平調整的藥物有助于指導治療決策,并在出院后顯著改善HbA1c水平[30]。因此,如果無法獲得前3個月的HbA1c水平,建議檢測所有住院的糖尿病或高血糖患者的HbA1c水平,并直接或通過出院總結與門診醫師進行溝通,有助于安全地過渡到門診。提供有關高血糖原因、相關并發癥和共病的信息,以及推薦的治療方法,可以幫助門診醫師提高醫療質量。糖尿病合并腫瘤患者的再入院率為14%~20%,幾乎是非糖尿病患者的2倍,導致再入院的因素包括男性、先前住院時間較長、先前住院次數較多、共病數量和嚴重程度、經濟水平較低、教育程度較低。定期的家庭健康訪視和及時的門診隨訪可降低再入院率[102-103]。雖然目前沒有有效確切的防止再入院的措施,但已經報告了一些成功策略,包括進行針對性的治療,以及使用過渡性護理模式和以患者為中心的協作醫療中心,此外,年齡較大也是糖尿病患者再入院的重要危險因素[104]。


4.1.4.8 用藥注意事項


⑴ 必須交叉檢查患者所用的藥物,以確保沒有停止其他慢性病治療藥物,并確保新處方的安全性。


⑵ 應填寫和審核新的或更換藥物的處方,出院時或出院前與患者及家屬聯系。


⑶ 關于藥物變化、待測試驗及隨訪信息需求必須準確及時地傳達給門診醫師。


⑷ 出院總結應在出院后盡快根據需要發送給初級保健提供者。


⑸ 出院前安排隨訪會增加患者就診的可能性。


4.1.4.9 出院前處理


⑴ 確定出院后患者的隨訪方式。


⑵ 告知患者進行SMBG,并確定家庭血糖控制目標,進行電話隨訪。


⑶ 教育患者初步認識高血糖,以及如何處理和預防低血糖癥。


⑷ 告知患者轉診醫師的信息,并由營養師指導個體化飲食和用餐計劃。


⑸ 告知患者如何正確服用降血糖藥物,包括胰島素注射。


⑹ 病假管理。


⑺ 正確使用和處置針頭和注射器。


總之,應為患者提供長期和適當的醫療服務,包括設備、藥物、用品(如血糖試紙)、處方及出院時的糖尿病教育。


推薦:

⑴ 應對患者進行完整的醫學評估,包括:

① 確定糖尿病或高血糖的診斷和分類;② 評估糖尿病并發癥和潛在的共病情況;③ 回顧患者既往的血糖情況和危險因素控制;④ 協同患者參與制定管理計劃及后續更新。A級

⑵ 應以患者總體健康狀況、并發癥、心血管風險評估、低血糖癥為基礎,制定相應的腫瘤和血糖控制目標。B級

⑶ 應為患者制定個性化且結構化的出院計劃。B級


5藥物的影響


5.1 降血糖藥對腫瘤的影響


5.1.1 胰島素及胰島素類似物


高胰島素血癥和高血糖是糖尿病和癌癥之間聯系的核心因素。IR是一種酪氨酸激酶,具有IR-A和IR-B兩種異構體。IR-B主要在胰島素敏感組織中表達,并通過激活PI3K途徑發出代謝效應信號[1]。IR-A在胎兒組織和癌細胞中表達,并通過Ras/MAPK途徑向細胞發出存活和增殖信號。這兩種受體都通過激活IRS家族蛋白(包括IRS-1和IRS-2)發揮作用。IRS-1過表達也被證明具有致癌作用,通過促進細胞增殖,抑制基礎和氧化應激誘導的自噬,最終減少NIH/3T3成纖維細胞的死亡[2]。有學者認為,長期使用人胰島素和胰島素類似物通過激活IR促進糖尿病相關癌癥的發生[3]。細胞水平的研究[4]發現,短效胰島素類似物具有類似于胰島素的生物效應,然而,長效胰島素類似物,如甘精胰島素和地特胰島素,已被發現與IR結合緩慢,但與IGF-1R結合更快,導致ERK途徑激活,并增強胰島素的促有絲分裂作用。長效類似物的使用可能與患癌癥的風險增加有關[5]。甘精胰島素是常用的長效胰島素類似物,低血糖發生風險較低,然而,甘精胰島素與癌癥進展風險之間存在一定聯系[4],使用甘精胰島素的癌癥發病率高于使用內源性胰島素的癌癥發病率,尤其是前列腺癌和乳腺癌[6-7],與沒有使用胰島素和沒有慢性阻塞性肺疾病的患者相比,同時患有慢性阻塞性肺疾病的胰島素使用者患肺癌的風險升高,有學者認為,胰島素的使用與糖尿病患者患肺癌風險增加相關[5]。


然而,也有專家認為,與人胰島素相比,在超過5年的隨訪中,并沒有證據表明甘精胰島素或地特胰島素治療后10種癌癥的風險存在一致性差異,因此,在此領域尚有一定爭議。迄今為止,還沒有最終確定甘精胰島素治療會增加癌癥進展的風險。新的長效德谷胰島素對患癌風險的影響尚未可知[8]。


5.1.2 SU


SU是最廣泛用于治療糖尿病的一類抗糖尿病藥物。SU是胰島素的分泌促進劑,與癌癥發生的高風險相關。接受SU單藥治療的2型糖尿病患者癌癥發生率增加,與胰島素治療患者相似。然而,聯合應用二甲雙胍可提高SU治療受試者的癌癥發病率[9]。與單獨使用二甲雙胍治療患者的死亡率相比,使用SU治療患者的癌癥相關死亡率增加,與胰島素治療患者的死亡率相同[10]。特殊類型的SU與不同的癌癥發病率相關。與服用格列齊特的糖尿病受試者相比,服用格列本脲的糖尿病受試者的癌癥死亡率和患癌風險顯著升高[10-11]。以上所指的SU包含格列齊特、格列美脲、格列本脲和甲苯磺丁脲使用的患癌風險數據,尚無其他SU(氯丙咪嗪和格列吡嗪)的數據[12]。


5.1.3 二甲雙胍


目前很多專家認為二甲雙胍可以降低患癌風險。接受二甲雙胍治療可降低23%的患癌風險,癌癥進展的發生率較低[13]。與胰島素或SU治療的患者相比,服用二甲雙胍的患者降低了癌癥相關死亡率。二甲雙胍治療已被證明與延長壽命和降低癌癥發病率有關[14]。二甲雙胍也顯著有益于癌癥預后,其主要機制是降低導致腺苷-磷酸(adenosine monophosphate,AMP)與ATP比率增加的ATP水平,從而激活肝激酶-B1(liver kinase-B1,LKB1)-AMP活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)信號轉導通路[15];同時二甲雙胍也可以LKB1-和AMPK-非依賴性方式抑制肝臟葡萄糖生成[16]。因此,二甲雙胍是通過靶向多種途徑抑制癌細胞生長,其抗癌特性已經在多項實驗中得到了一定程度的印證[15-18]。因此,二甲雙胍可作為預防糖尿病人群患癌的安全藥物。但二甲雙胍對癌細胞的直接抑制作用還缺乏大規模臨床研究數據的支持[19]。因此,需要長期、隨機的前瞻性研究來證實二甲雙胍的潛在益處。


但有專家經過分析后認為,很多觀察性研究存在時間偏差,且沒有回顧分析時間窗偏差,并且在比較二甲雙胍一線治療與二、三線治療時沒有考慮固有的時間滯后問題,導致了不真實的、夸大的結果[20-21]。還有學者認為,二甲雙胍與癌癥之間可能不存在關聯,在開始二甲雙胍治療癌癥的隨機對照試驗之前,需要進行仔細的重新評估[22-23]。因此,二甲雙胍的抗癌作用尚需更多大規模多中心的臨床試驗證實。


5.1.4 噻唑烷二酮類(thiazolidinedione,TZD)藥物


TZD是另一類用于治療2型糖尿病的藥物,TZD作為核受體過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)的激動劑可增強胰島素敏感性。PPAR-γ在脂肪肉瘤、肺癌和前列腺癌中介導細胞周期阻滯并具有腫瘤抑制活性,在大腸腺瘤性息肉病APCmin/+小鼠中抑制結腸息肉形成,同時,TZD在體內和體外的使用也可抑制部分癌細胞的生長[24-25]。部分專家認為,吡格列酮治療有一定的致膀胱癌風險[26],但也有學者認為,使用TZD治療與糖尿病患者的肺癌、肝癌和結直腸癌發病率降低有關[27-28]。羅格列酮在糖尿病患者中的使用與很多惡性腫瘤發病率無關,但目前觀察的時間很多不到1年[29]。因此,評估TZD的安全性可能需要更長的觀察時間。


5.1.5 腸促胰島素藥物和DPP-4抑制劑


腸促胰島素屬于胃腸激素,可促進β細胞分泌胰島素。由于胰腺癌可見于接受GLP-1治療的患者,因此引起了研究者對腸促胰島素在胰腺癌發展中長期作用的警惕,GLP-1治療對惡性腫瘤發生的影響仍存在爭議,可能與瘤種有關,例如,有研究發現,更高的GLP-1受體表達與子宮內膜癌更好的預后相關[29-30]。葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)和GLP-1屬于腸促胰島素家族,GIP通過7次跨膜G蛋白偶聯受體發揮作用,GIP受體(GIP receptor,GIPR)廣泛分布于胰腺、胃腸道、血管內皮、脂肪組織和大腦等器官或組織中[31]。GIPR可激活腺苷酸環化酶活性,增加環腺苷-磷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),GIP-GIPR軸具有增殖和抗凋亡作用,通過激活MAPK信號,進一步激活PI3K/Akt信號轉導通路[32]。GIPR在脂肪組織中的低表達與胰島素抵抗和肥胖有關。除了與代謝性疾病相關外,GIP-GIPR軸也因其在某些人類內分泌腫瘤中的不適當表達和激活而受到關注,因為GIP-GIPR軸可能參與腫瘤的發展[33]。同時,GIPR在胃腸道和支氣管腫瘤中廣泛表達,在神經內分泌腫瘤中的表達更高[34],且在癌細胞中的表達增強,而在周圍健康組織中表達減弱,提示GIPR可作為神經內分泌腫瘤顯像和放療的分子靶點[35]。


GIPR在腎上腺腫瘤、垂體腫瘤及神經內分泌腫瘤中的表達各不相同,但無論腫瘤的類型和來源如何,cAMP信號在所有GIPR陽性腫瘤中均被激活,而在GIPR陰性腫瘤中則不被激活。因此,在確定用于治療2型糖尿病患者的腸促胰島素類似物時,最好能避免GIPR陽性內分泌腫瘤的存在。


GLP-1在體內被DPP-4降解,DPP-4是一種細胞表面糖蛋白,也稱為CD26。GLP-1對腫瘤生物學行為有多方面影響,具體取決于腫瘤類型和腫瘤微環境。DPP-4抑制劑是治療2型糖尿病和糖尿病并發癥的重要藥物。DPP-4的致瘤作用在不同的腫瘤中不同[36]。如在星形細胞瘤、胃腸道間質瘤和某些淋巴瘤中,DPP-4的高表達與腫瘤的侵襲性有關[37]。相反,在某些惡性腫瘤的晚期(包括黑色素瘤、子宮內膜癌和肺鱗狀細胞癌)中,DPP-4表達會缺失[38]。在尿路上皮癌中,DPP-4的過度表達與腫瘤細胞生長、增殖以及增強的細胞遷移和侵襲相關,抑制DPP-4可減弱尿路上皮癌細胞的侵襲性并促進其凋亡[39]。


DPP-4抑制導致內源性GLP-1和GLP-2水平升高。DPP-4在癌癥進展和轉移中發揮重要作用[40]。然而,長期使用DPP-4抑制劑治療2型糖尿病一直存在爭議,雖然美國FDA認為,與使用安慰劑或其他藥物治療的患者相比,使用DPP-4抑制劑治療的2型糖尿病患者患癌風險并不高[41],但也有研究者認為,使用西格列汀治療致胰腺癌的發生率是其他治療方法的2.7倍[42]。最近,使用沙格列汀對糖尿病心肌梗死溶栓患者血管結局的評估(SAVOR-TIMI 53)和使用西格列汀評估心血管結局的試驗也證明,胰腺癌的患病風險沒有顯著增加,且沙格列汀對結腸癌有保護作用[43-44]。很多基礎和臨床轉化研究也得出不一樣的結果,如抑制DPP-4不會增加腫瘤發生率,但可能促進多個腫瘤細胞系發生轉移[44]。在多種惡性腫瘤細胞中發現DPP-4水平升高,且化療敏感性增加[46-47]。由此看來,DPP-4與腫瘤之間的關系復雜,還需要進一步研究。


5.1.6 SGLT2抑制劑在癌癥中的應用


SGLT2是參與腎小管葡萄糖重吸收的主要共轉運蛋白,SGLT2抑制劑通過選擇性抑制腎臟葡萄糖重吸收和增加尿糖排泄來降低血糖水平[48]。此外,SGLT2抑制劑還使患者有其他獲益,如減輕體重和降低血壓[49]。在臨床實踐中,如果患者不能通過一種或多種其他抗糖尿病藥物達到血糖控制,SGLT2抑制劑可與二甲雙胍和(或)其他藥物聯合使用,作為二線治療(聯合治療)。


目前大部分學者未發現使用SGLT2抑制劑的糖尿病人群的患癌風險增加,然而,考慮到目前研究觀察時間較短,未來需要長期前瞻性研究和上市后監測研究加以證實[50]。


雖然在使用特異性SGLT-2抑制劑治療的患者中觀察到膀胱癌和乳腺癌的患病風險增加,推測可能是隨機化前缺乏詳細診斷,而非因果關系[51]。人類中其他SGLT2抑制劑致膀胱癌或乳腺癌的患病風險升高尚未見報道,SGLT2抑制劑可能在嚙齒動物中誘發腫瘤[52-53]。但動物實驗不足以證明使用SGLT2抑制劑在人類中具有致癌風險。而且,SGLT2抑制劑在體內外的腎細胞癌變過程中顯示出抗癌作用并抑制腫瘤生長[54]。也有研究者認為,使用SGLT2與未使用SGLT2的人群相比并未增加惡性腫瘤的發生率[55-56]。然而,這些并不能完全排除患癌風險增加的可能性,還有專家認為,SGLT2抑制劑可增加部分惡性腫瘤如膀胱癌和乳腺癌的患病風險,但尚未排除糖尿病、肥胖及感染等干擾因素所致的偏倚[57-58],這些需要在大型臨床試驗及長期觀察研究中進一步分析。


總之,現有的隨機對照試驗并未證明SGLT2抑制劑與總體患癌風險增加之間存在顯著聯系。有研究[50]表明,SGLT2抑制劑(empagliflozin)可能增加患膀胱癌的風險,而卡格列凈可能有抵抗胃腸道癌的作用。然而,考慮到納入分析的隨機對照試驗的短期設計,SGLT2抑制劑對癌癥的長期影響仍不確定。常見糖尿病藥物和腫瘤風險見表3。


5.2 惡性腫瘤治療藥物與血糖


癌癥治療除手術治療外,還包括放療、化療及免疫治療等改變細胞信號轉導通路并影響腫瘤代謝的治療。其中一些療法可能導致暫時性或永久性糖尿病。靶向腫瘤生長的兩種主要療法[mTOR抑制劑(依維莫司和替西羅莫司)和酪氨酸激酶抑制劑(尼羅替尼和帕唑帕尼)]與高血糖有關。依維莫司導致12%的腎細胞癌、5%的胰腺癌或胃腸道癌以及4%的乳腺癌患者出現高血糖[59]。尼羅替尼導致5%的慢性粒細胞白血病患者出現高血糖[60]。靶向PI3K/Akt信號轉導通路的抑制劑也可誘導高血糖。高達8.4%的接受PI3K抑制劑(BKM120)治療的受試者出現高血糖。直接靶向IR或IGF-1R可導致更高比例的患者出現高血糖。接受PI3K/Akt/mTOR途徑抑制劑治療的患者會出現3和4級高血糖(對照組為6.7%和0.0%)[61]。大劑量糖皮質激素通常被用作癌癥治療的佐劑,但會導致高血糖和胰島素抵抗[62]。雄激素剝奪療法被用來治療前列腺癌。此外,睪酮抑制與胰島素抵抗有關[63]。只有12.5%的雄激素剝奪治療患者出現胰島素抵抗[64]。由于糖尿病男性患者前列腺癌的發病率較低,在雄激素剝奪治療期間表現出高血糖可能更為顯著。嘧啶類似物(5-氟尿嘧啶)抑制RNA合成并引起DNA損傷,被用于治療胰腺癌[65]。5-氟尿嘧啶誘導的高血糖發生在26.1%的結直腸癌患者中,13.2%的患者發展為糖尿病[61]。順鉑可促進癌細胞凋亡,用于治療多種癌癥。在頭頸部癌癥患者中,5%的患者使用順鉑導致一過性糖尿病[66]。抗腫瘤藥物導致高血糖的機制見表4。有研究[67]發現,放療與糖尿病相關,但其分子機制仍不清楚。


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6腫瘤相關性高血糖和糖尿病的長期隨訪管理


與普通人群相比,糖尿病患者患多種常見癌癥的風險增加。因此,應鼓勵糖尿病患者早期接受癌癥篩查和隨訪管理,并減少其可改變的患癌風險因素(肥胖、缺乏體育鍛煉和吸煙),尤其是那些新發非典型糖尿病患者應進行胰腺癌的篩查和隨訪[1-2]。即使在發達國家,糖尿病患者的癌癥篩查率也明顯低于非糖尿病患者,尤其是老年人群[1-3]。同時,對于合并高血糖和糖尿病的腫瘤患者,由于已明確高血糖和糖尿病會影響腫瘤患者預后[3-4],因此,公共衛生工作應強調長期預防的重要性,包括對未合并腫瘤的糖尿病高危人群和已合并高血糖和糖尿病的腫瘤患者進行長期篩查和隨訪管理。


6.1 檔案的建立


初診腫瘤相關性高血糖患者由醫療機構在建立居民健康檔案的基礎上,建立糖尿病患者管理檔案,要詳細詢問所患腫瘤類型、治療情況及糖尿病病情,是否存在其他合并癥等。腫瘤相關性糖尿病患者的健康檔案至少應包括患者健康體檢、年度評估和隨訪記錄。隨著信息化系統的不斷完善,醫療衛生服務信息的互聯互通,患者的就診記錄、轉會診及住院記錄均應納入健康檔案之中。腫瘤診治機構應該為腫瘤相關性糖尿病患者建立個人檔案,統一保存在電子數據中心,注意隱私保護。紙質檔案由責任醫務人員或檔案管理人員統一匯總、及時歸檔。


6.2 健康檢查與評估


糖尿病作為慢性疾病,應對患者定期隨訪進行健康檢查和病情評估,腫瘤相關性高血糖患者,考慮其病情的特殊性,必須做好高血糖的篩查和監測,針對不同腫瘤分期的患者有不同的檢查及評估要求。提倡設計專門化的紙質或電子表格,記錄SMBG或CGM的數據、體重、飲食、運動、用藥等情況,以利于高效隨訪。基于互聯網的遠程管理對腫瘤相關性高血糖的控制可能增強患者的依從性,提高診療效率[5],但尚缺乏來源于腫瘤患者的循證醫學證據。腫瘤相關性高血糖的管理具有跨學科的特點,此類患者血糖控制目標、治療路徑、用藥禁忌與普通糖尿病患者有較大差異,有條件的內分泌代謝專科可建立腫瘤相關內分泌代謝異常亞專業。


隨訪的內容根據患者具體情況而定,包括:患者營養狀況和體重變化,是否發生脫水、納差、感染等可能誘發急性并發癥的情況;SMBG結果的評價[6],評估血糖控制是否達標;查看患者近期變更的抗腫瘤治療方案中可能引起高血糖的藥物[7],是否需要相應地調整降血糖方案;是否發生低血糖,確定低血糖發生的原因并采取處理措施;評估降血糖治療方案的有效性和患者的依從性,監測降血糖藥的不良反應情況;根據患者腫瘤病情和抗腫瘤治療方案變化調整控糖目標;提供飲食、運動、生活方式、并發癥預防的健康指導。每次隨訪應評估是否存在酸堿電解質紊亂[8],檢測肝功能、腎功能、電解質、靜脈FPG等項目,每2~3個月檢測HbA1c,每年檢測尿微量白蛋白或白蛋白/肌酐比值,每年進行眼底篩查。


既往無糖尿病病史者,應于基線及每次就診時檢查血糖(推薦行HbA1c檢測)、詢問患者低血糖/高血糖征兆及癥狀;具體目標參見本指南“腫瘤相關性高血糖的控制目標”一節。對于已發生高血糖的腫瘤患者,定期隨訪計劃及內容見表5。


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6.3 隨訪與管理建議


針對腫瘤相關性高血糖患者,建議每6個月面對面或電話隨訪了解個體健康情況,包括有無并發癥或合并癥、血糖控制情況、健康狀況改善與否、腫瘤控制情況和治療情況等。


糖尿病前期與腫瘤風險增加相關,對于糖尿病高危的腫瘤患者,應盡早識別糖尿病高危因素和糖尿病前期狀態,及時發現需要干預的高血糖。根據血糖升高的不同機制,通過生活方式干預和(或)藥物干預分別進行對應處理,預防或延緩該人群發展成為糖尿病或預防糖尿病慢性并發癥,提高患者生存率和生活質量。


糖尿病相關并發癥如腎病、血管病變和神經病變等都可能會影響化療藥物的劑量,增加不良反應的發生風險,影響化療效果,導致復發率和死亡率升高。因此,對于已發生糖尿病的腫瘤患者需要積極干預,主要目的在于減少長期帶瘤生存患者的糖尿病并發癥發生風險。基層可進行隨訪服務記錄及糖尿病人群的干預管理。部分抗腫瘤藥物對血糖有明顯影響,因此除上述檢查與評估外,腫瘤患者在糖尿病治療過程中,應與內分泌科醫師保持密切聯系,針對不同腫瘤的化療藥物或治療階段,合理選擇抗糖尿病藥物。


腫瘤患者在進行腫瘤專科定期隨訪時,應同期至內分泌代謝專科就血糖控制及其他代謝異常情況進行定期隨訪,防治高血糖及其相關并發癥。腫瘤相關性高血糖定期隨訪的頻率應體現個體化原則,可依據病情嚴重程度和治療時期而定,初期一般每個月1次,病情穩定后可2~3個月1次。腫瘤患者圍手術期,在進行化療、放療、生物治療、內分泌治療、分子靶向治療和中醫治療的過程中,應對血糖進行檢測,發現非預期的、難以糾正的或明顯的血糖異常時應至內分泌代謝專科隨訪。為確保腫瘤患者的安全和有效治療,發揮分級診療的優勢和協同作用,患者的治療應當實施雙向轉診。二、三級臨床醫療機構負責患者的臨床治療方案的確定和調整;社區衛生服務中心(鄉鎮衛生院)負責患者的維持治療和常規復查。社區衛生服務中心(鄉鎮衛生院)應主動與上級醫院協調建立患者轉診制度,及時將病情惡化的患者轉診至上級醫療機構,待患者治療方案確定且病情穩定后再轉回社區衛生服務中心進行管理。


推薦:

⑴ 應鼓勵使用SMBG進行胰島素治療的患者按其胰島素治療方案檢測血糖是否正常。包括禁食時、飯前和零食前、睡前、運動前、懷疑低血糖時、治療低血糖直至血糖正常后、執行諸如駕駛等關鍵任務之前和這期間的血糖檢測。B級

⑵ 血糖儀應使用經測試準確的儀器和試紙條,建議從正規藥房或授權經銷商處購買。E級

⑶ SMBG可幫助作出治療決策,尤其適用于使用胰島素的患者。B級

⑷ 盡管接受非胰島素治療的患者中良好的SMBG并不一定會帶來臨床上HbA1c的顯著降低,但當結合治療調整計劃改變飲食、體力活動和(或)藥物(尤其是使用可能導致低血糖的藥物)時,SMBG可能會有所幫助。E級

⑸ 患者應接受持續和定期的指導,以保證他們有操作儀器和分析數據的基本能力,包括上傳和共享SMBG設備的數據(如適用)以調整治療。E級


7腫瘤患者高血糖的分級診療


7.1 上轉至二級及以上醫院的標準


7.1.1 初次發現血糖異常,病因和分型不明確者


腫瘤患者血糖水平不能區分1型還是2型糖尿病。在患者起病初期進行分類有時很困難。而對于特殊類型糖尿病,除典型臨床表現及家族史外,可能仍需要基因檢測才能明確病因[1-2]。急性感染、創傷或其他應激情況下可出現暫時性血糖升高,若無明確糖尿病病史,不可根據此時的血糖水平診斷糖尿病,需在應激因素消除后復查,再確定糖代謝狀態[3]。


7.1.2 兒童和青少年糖尿病患者


兒童和青少年(年齡<18歲)腫瘤合并糖尿病患者,尤其懷疑特殊類型糖尿病時,可上轉至二級及以上醫院以明確診斷[1]。特殊類型糖尿病臨床表現可能同時具有1、2型糖尿病的特征,因其準確診斷后治療方案及預后截然不同[4],故當基層醫院醫師不能對其進行準確診斷及分型時,應及時向上轉診,從而減少誤診、漏診,制定合理治療方案。


7.1.3 妊娠和哺乳期婦女血糖異常者


腫瘤患者的妊娠期血糖管理同普通患者,妊娠期間高血糖的主要危害是圍生期母嬰臨床結局不良和死亡率升高,包括胎兒在宮內發育異常、新生兒畸形、巨大兒和新生兒低血糖發生風險增加等[5]。與妊娠相關的糖尿病包括妊娠糖尿病、妊娠期顯性糖尿病、孕前糖尿病和哺乳期婦女血糖異常[3,6]。


⑴ 妊娠糖尿病( gestational diabetes mellitus,GDM):是指妊娠期間發生的糖代謝異常,但血糖未達到顯性糖尿病的水平。孕期任何時間行75 g OGTT,5.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L,OGTT 1 h血糖≥10.0 mmol/L,8.5 mmol/L≤OGTT 2 h血糖<11.1 mmol/L,上述血糖值之一達標即診斷。


⑵ 妊娠期顯性糖尿病( overt diabetes mellitus,ODM):孕期任何時間被發現且達到非孕人群糖尿病診斷標準。


⑶ 孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus,PGDM):懷孕前確診的1、2型或特殊類型糖尿病。


⑷ 哺乳期婦女血糖異常:應鼓勵和支持包括患者在內的所有婦女進行母乳喂養。母乳喂養可為嬰兒提供及時的營養和免疫獲益。


腫瘤患者安全性是轉診至關重要的核心原則。妊娠和哺乳期婦女血糖異常轉診可選擇擇期轉診,待血糖控制穩定后以就診便利性為原則轉診至專科醫院或綜合性醫院。其血糖控制標準為:患者無明顯饑餓感,FPG控制在3.3~5.6 mmol/L,餐前30 min血糖控制在3.3~5.8 mmol/L,餐后2 h血糖控制在4.4~6.7 mmol/L, 而夜間血糖則控制在4.4~6.7 mmol/L,控制血糖的方式主要有飲食調節、合理運動、口服藥物和胰島素治療等[7]。


7.1.4 糖尿病急性并發癥


7.1.4.1 DKA


由于胰島素嚴重缺乏和升糖激素不適當升高引起的糖、脂肪和蛋白代謝嚴重紊亂綜合征,臨床以高血糖、高血清酮體和代謝性酸中毒為主要表現。DKA發生的常見誘因包括急性感染、胰島素不適當減量或突然中斷治療、飲食不當、胃腸疾病、腦卒中、心肌梗死、創傷、手術、妊娠、分娩、精神刺激等[8]。


臨床表現:意識障礙、深大呼吸、呼出氣有爛蘋果味等。


轉診前處理:急測血糖水平通常在16.7~33.3 mmol/L或超出血糖儀檢測范圍,急測血酮(或查尿酮體,無條件時);生理鹽水快速靜脈滴注并維持小劑量胰島素(4~6 U/h);保持呼吸道通暢;急救車就近轉診至綜合性醫院。


7.1.4.2 高滲高血糖綜合征(hyperglycemic hyperosmolar syndrome,HHS)


HHS是糖尿病的嚴重急性并發癥之一,臨床以嚴重高血糖而無明顯酮癥酸中毒、血漿滲透壓顯著升高、脫水和意識障礙為特征。


臨床表現:意識障礙、脫水、低血壓等。


轉診前處理:急測血糖水平通常達到或超過33.3 mmol/L,亦或超出血糖儀檢測范圍;急測血酮(或查尿酮體,無條件時);生理鹽水快速靜脈滴注并維持小劑量胰島素(4~6 U/h);保持呼吸道通暢;急救車就近轉診至綜合性醫院[9]。


7.1.4.3 乳酸性酸中毒


乳酸性酸中毒是高陰離子間隙性酸中毒,由大量乳酸在體內堆積所致。因各種原因致組織缺氧,乳酸生成過多,或因肝臟疾病使乳酸利用減少和清除障礙,則血液中乳酸濃度升高。


臨床表現:乳酸性酸中毒起病較急,有深大呼吸(不伴酮臭味)、神志模糊、嗜睡、木僵、昏迷等癥狀,可伴惡心、嘔吐、腹痛。缺氧引起者有發紺、休克及原發病表現。藥物引起者常有服藥史及相應中毒表現。但本病癥狀與體征可無特異性,輕癥臨床表現可不明顯,可能僅表現為呼吸稍深快,常被原發或誘發疾病的癥狀所掩蓋,應注意避免誤診或漏診。


轉診前處理:立即予以吸氧等一般措施,并做好人工呼吸的各種準備。治療過程中,應密切注意血壓、脈搏、呼吸等生命體征的變化,加強病情觀察,及時進行血乳酸、血氣分析(pH、HCO3-)、血糖、血電解質、陰離子間隙等血生化檢查,并密切隨訪復查;糾正休克是治療乳酸性酸中毒的重要措施,補液擴容可改善組織灌注,減少乳酸產生,利尿促進排酸。輸液宜用生理鹽水,避免使用含乳酸的溶液。腎上腺素和去甲腎上素會強烈收縮血管,減少肌肉、肝臟血流量,應禁用;糾正酸中毒等,保持呼吸道通暢;急救車就近轉診至綜合性醫院[9-10]。


7.1.5 反復發生低血糖


如患者出現交感神經興奮(如心悸、焦慮、出汗等)或中樞神經癥狀(如神志改變、認知障礙、抽搐和昏迷等)時應考慮低血糖的可能,及時監測血糖。腫瘤合并糖尿病患者只要血糖水平≤3.9 mmol/L就屬低血糖范疇。


轉診前處理:急測血糖幫助診斷;癥狀較輕者給予葡萄糖、含糖飲料或食物即可緩解;若反復出現癥狀者,應在監護下轉診至綜合醫院;癥狀較重者應靜脈推注50%的葡萄糖溶液40 mL,癥狀緩解后,應在監護下由急救車轉診至綜合醫院[1]。


7.1.6 血糖、血壓、血脂治療3個月不達標者


長期血糖、血壓、血脂控制不達標可使心血管病、腦卒中、腎病及視網膜病變的發生和進展風險明顯增加,也會增加腫瘤患者的死亡率。臨床證據顯示,對多重危險因素的綜合控制可顯著改善患者心腦血管病變和死亡發生的風險[2]。因此,對于在基層醫療衛生機構治療3個月以上血糖、血壓、血脂未達標的患者,應上轉至二級及以上醫院,調整治療方案,使血糖、血壓和血脂控制達標。具體標準:


① 血糖達標:FPG<7.0 mmol/L,餐后2 h血糖<10.0 mmol/L,HbA1c<7.0%;② 血壓達標:收縮壓/舒張壓<140/80 mmHg;③ 血脂達標:低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)<2.6 mmol/L,或他汀類藥物已達最大劑量或最大耐受劑量。符合以上標準可考慮下轉至基層醫療衛生機構繼續治療[11]。


7.1.7 糖尿病慢性并發癥


腫瘤患者出現糖尿病慢性并發癥,包括視網膜病變、腎病、神經病變、糖尿病足(diabetic foot,DF)或周圍血管病變,基層醫師作為基本醫療資源的實踐者,應該認識到基層治療的局限性,合理地向其他醫療機構轉診患者,確保全民享有優質醫療服務,轉診過程中將患者安全作為至關重要的核心原則。


轉診前處理:擇期轉診者,轉診前應備齊病歷資料;急癥轉診者,應給予緊急對癥處理維持生命體征,盡可能保證轉診過程的安全性[12]。


具體轉診流程如下[13-14]:


⑴ 微血管并發癥(包括DR及DKD)以下情況建議轉往上級醫院:① 基層醫療衛生機構缺乏糖尿病微血管并發癥篩查設備;② 糖尿病微血管并發癥患者需調整治療方案;③ 糖尿病患者出現嚴重微血管并發癥或病情進一步惡化,基層醫療衛生機構缺乏進一步改善微血管并發癥的治療手段,醫患雙方均同意轉往上級醫院就診。


DR篩查與防治雙向轉診流程見圖1。建議將免散瞳眼底照相機作為基層醫療衛生機構篩查DR的首選設備進行配置,在無相關技術及設備的情況下,建議轉診至上一級醫院進行檢查。DR分期標準如下:① 輕度非增殖性糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR),微小動脈瘤,通常發生于疾病早期, 可導致液體滲透;② 中度NPDR,供氧視網膜血管可發生水腫和變形,并且失去供血能力,導致特征性視網膜血管病變,并加重或促進黃斑水腫形成;③ 重度NPDR,血管阻塞范圍擴大,導致視網膜無灌注區擴大,這些區域可釋放促進視網膜新生血管生成生長因子,導致視網膜新生血管生成;④ 增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR),新生血管在視網膜內表面和玻璃體內增殖,沿視網膜內表面生長并進入玻璃體,眼內滲出增多,新生血管相對脆弱,更易發生滲出和出血。


DKD篩查與防治雙向轉診流程見圖2。建議將尿ACR作為基層醫療衛生機構DKD篩查的首選方法。根據腎臟損傷和估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)評估慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)嚴重程度,對CKD 的腎功能進行分期:G1期為腎臟損傷伴eGFR正常或增加[eGFR≥90 mL/(min×1.73 m2)];G2期為腎臟損傷伴eGFR輕度下降[eGFR:60~89 mL/(min×1.73 m2)];G3a期為eGFR輕中度下降[eGFR:45~59 mL/(min×1.73 m2)];G3b 期為eGFR中重度下降[eGFR:30~45   mL/(min×1.73 m2)];G4期為eGFR重度下降[eGFR:15~29 mL/(min×1.73  m2)];G5期為腎衰竭[eGFR<15 mL/(min×1.73 m2)或透析]。


⑵ 糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)篩查與防治雙向轉診流程見圖3。


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圖 1 DR篩查與防治雙向轉診流程圖

DM:糖尿病;DR:糖尿病視網膜病變;NPDR:非增殖性糖尿病視網膜病變;PDR:增殖性糖尿病視網膜病變;DME:糖尿病黃斑水腫;VEGF:血管內皮生長因子。*:基層醫療衛生機構包括鄉鎮衛生院、村衛生室及城市社區衛生服務中心(站)


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圖 2 DKD篩查與防治雙向轉診流程圖

DKD:糖尿病腎病;DM:糖尿病;CKD:慢性腎臟病。*:基層醫療衛生機構包括鄉鎮衛生院、村衛生室及城市社區衛生服務中心(站)


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圖 3 DPN篩查與防治雙向轉診流程圖

DM:糖尿病;DPN:糖尿病周圍神經病變;*:基層醫療衛生機構包括鄉鎮衛生院、村衛生室及城市社區衛生服務中心(站)


⑶ DF或周圍血管病變以下情況需要轉往上級醫院:① 基層醫療機構缺乏DF相關篩查設備;② DF患者基礎情況較差,合并癥或并發癥較多,需要調整綜合治療方案;③ 病情較重或病情進展較快,基層醫療機構缺乏進一步治療手段;④ 醫患雙方均同意轉往上級醫院。


具體轉診如下:


① 糖尿病周圍血管病變的治療:糖尿病周圍血管病變導致肢體嚴重缺血,Fontaine分期Ⅲ、Ⅳ期,或Rutherford分級4級及以上,臨床表現為患肢靜息痛或潰瘍壞疽;嚴重的患肢間歇性跛行,影響生活質量,Fontaine分期Ⅱb期,或Rutherford分級3級;踝肱指數<0.6的患者。出現上述幾種情況,建議轉診DF中心或相關專科會診行手術治療來挽救肢體或降低截肢平面。


② DF創面治療:一旦出現皮膚顏色的急劇變化、局部疼痛加劇并有紅腫等炎癥表現、新發潰瘍、原有的淺表潰瘍惡化并累及軟組織和(或)骨組織、播散性的蜂窩組織炎、全身感染征象、骨髓炎等,應該及時轉診至上級醫院。


③ DF抗感染治療:深部膿腫、腔室筋膜綜合征、壞死性軟組織感染、部分中度和所有重度。


④ DF感染者需緊急轉至區域性DF診療中心。


⑤ DF壓力異常治療:足部畸形及足底有胼胝者轉往上級醫院行足底壓力及步態分析,并予以特殊裝置,如定制鞋墊進行加壓及調整壓力分布;如已出現壓力性潰瘍,除非特定的處方鞋,不建議繼續使用原來的鞋具,同時建議轉往有條件的醫院行支具治療;潰瘍已愈合者,應制定合理的保護計劃,使患者從全接觸的支具治療過渡到新的治療鞋階段,以防止潰瘍復發。


⑥ DF全身支持治療:中重度貧血、低蛋白血癥、糖脂代謝控制較差、水電解質酸堿平衡紊亂、下肢血供中重度異常、保護性感覺缺失、中重度感染、心腦肺腎等多臟器功能不全等應及時轉診到區域性DF診療中心。


⑦ DF的矯形:建議有條件的二級及以上醫院或DF診治中心進行DF的矯形。


⑧ 心理治療:Wagner分級4、5級階段,建議轉上級醫院并請心理醫師干預。


7.1.8 糖尿病慢性并發癥導致嚴重靶器官損害需要緊急救治的腫瘤患者


腫瘤患者的安全是至關重要的。社區醫師必須認識到自身能力和采取相應措施的局限性,最大限度發揮社區醫師和專科醫師各自優勢及二者間協同作用,最高品質地確保患者全程安全。對出現糖尿病慢性并發癥導致嚴重靶器官損害需要緊急救治的腫瘤患者,應在進行必要的緊急處理的同時,及時上轉至二級及以上醫院實施救治,具體包括以下幾個方面。


7.1.8.1 急性心腦血管疾病


急性心腦血管疾病具有發病急促、致死致殘率高的特點,盡快進行早期干預是改善患者預后的可靠措施,然而基層醫療衛生機構可能難以滿足急性心腦血管疾病的救治需求。基層醫療衛生機構應迅速評估患者意識、大腦反應、瞳孔、生命體征、發病時間,同時給患者供氧、建立靜脈通道等,并迅速聯系上級醫療機構,及時轉診[15]。


7.1.8.2 DKD導致的腎功能不全[eGFR<60 mL/(min×1.73 m2)]或大量蛋白尿


當DKD患者出現腎功能不全[eGFR<60 mL/(min×1.73 m2)]或大量蛋白尿時,即提示患者腎功能不全已經達到至少G3a期,此時若不能及時予以改善微循環、改善尿蛋白治療,腎功能不全極有可能繼續惡化,發展至G3b、G4甚至G5期即腎衰竭期,此時患者往往需要腎臟替代治療及系統檢查,基層醫療衛生機構條件有限,應積極轉診至上級醫院治療[13]。


7.1.8.3 DR導致的嚴重視力下降


DR是常見的致盲性眼病。對于突發明顯視力下降、眼紅痛、眼前黑影飄動而原因不明的患者,提示可能出現眼底嚴重損害,需轉至眼底病診療能力較強的綜合醫院或眼科專科醫院,確定治療方案,盡快采取有效的干預措施,以降低致盲率[16]。


7.1.8.4 糖尿病外周血管病變導致的間歇性跛行和缺血性癥狀


糖尿病合并下肢動脈病變是導致足部潰瘍和下肢截肢,特別是高位截肢和再次截肢的主要原因。當患者出現間歇性跛行及靜息痛、周圍動脈搏動減弱或消失、缺血性潰瘍等缺血性癥狀時,往往提示血管病變已發展至晚期,此時主要依賴外科治療,包括下肢血管重建和截肢。基層醫療衛生機構通常不具備實施外科治療的條件,應及時轉至上級醫院治療[17]。


7.1.8.5 DF


DF患者通常為高齡、病程長、感染重、下肢血管及神經病變較重的患者,病情復雜,治療涉及多個學科,基層醫師對DF的診療認識存在不足,基層衛生醫療機構治療手段有限,對于病情危重的患者容易延誤病情,導致截肢風險增加。對于以下DF患者,應轉至上級醫療機構治療:① 基層醫療機構缺乏相關篩查設備;② 患者基礎情況差,合并癥或并發癥較多,需要調整綜合治療方案;③ 病情較重或病情進展較快,基層醫療機構缺乏進一步治療措施;④ 醫患雙方均同意轉往上級醫院就診[14]。


7.1.9 血糖波動較大、基層醫療機構處理困難或需要制定胰島素控制方案的腫瘤患者


基層醫師通常情況下僅可減量或停用胰島素,除非經專門培訓與授權;胰島素強化治療方案或啟用胰島素泵治療,應由專科醫師制定;糖尿病急癥的胰島素緊急處置不受基層醫師等級限制[1]。因此,對于血糖波動較大,基層處理困難或需要制定胰島素控制方案者應轉至上級醫療衛生機構進行血糖管控。研究[18]表明,對于血糖波動較大、基層醫師處理困難的腫瘤病患者,由專科醫師為患者制定個體化降血糖方案,全科醫師進行跟蹤隨訪管理干預6個月后,干預組患者的糖化血紅蛋白和血糖均較對照組降低,說明通過6個月的藥物調整和多學科聯合管理,患者的血糖總體控制水平趨于穩定,合理的轉診制度對患者血糖管控及胰島素方案制定大有益處。


7.1.10 出現嚴重降血糖藥物不良反應難以處理的腫瘤患者


腫瘤患者使用降血糖藥物在降低血糖的同時,可能會發生一些不良反應,主要包括胃腸道反應、代謝和營養障礙、肝功能損害、過敏反應及低血糖等[19]。常用降血糖藥中,二甲雙胍主要不良反應為胃腸道反應,其與乳酸性酸中毒發生風險間的關系尚不確定。SU最常見的不良反應為低血糖。TZD藥物的使用與骨折和心力衰竭風險增加相關,且在與胰島素或胰島素促分泌劑聯用時可增加低血糖的發生風險。格列奈類藥物的常見不良反應是低血糖和體重增加。α-糖苷酶抑制劑單獨用藥通常不會發生低血糖。胰腺炎是DPP-4抑制劑較少見但很嚴重的不良反應。SGLT2抑制劑的常見不良反應為生殖泌尿道感染,罕見不良反應包括酮癥酸中毒,可能的不良反應包括急性腎損傷(罕見)、骨折風險(罕見)和足趾截肢(見于卡格列凈)。GLP-1受體激動劑的常見不良反應為胃腸道癥狀[2]。調查發現,糖尿病患者中藥物性低血糖占62%,其中磺脲類降血糖藥占37%,注射胰島素占18%,雙胍類降血糖藥占7%,低血糖診斷明確后應立即處理,清醒者口服葡萄糖液或進食,昏迷者靜脈推注50%的葡萄糖液40~100 mL,因格列本脲易導致反復低血糖,故應注意在靜脈推注葡萄糖液后維持靜滴葡萄糖液數小時至數天,另外,可使用胰高血糖素0.5~1.0 mg皮下或靜脈注射直到病情完全穩定[20]。對于使用降血糖藥物出現嚴重不良反應在基層醫院難以處理者,應進一步轉診至上級醫療機構,重新制定降血糖方案,控制血糖水平,維持血糖穩定,減少降血糖藥帶來的不良反應。


7.1.11 醫師判斷患者合并其他需上級醫院處理的情況或疾病


腫瘤患者如合并感染、抑郁癥、嚴重心腦血管疾病等,若有手術指征,治療較為復雜,需要鑒別良惡性,不具備外科手術、放化療條件時,應及時向上轉診。治療前后出現嚴重并發癥,治療后出現腫瘤復發或轉移的患者也應及時向上轉診[21-23]。若患者出現血流動力學紊亂、血栓栓塞等嚴重并發癥,基礎疾病加重等情況時必須從基層醫療機構上轉至二級及以上醫院;而符合介入診療和手術適應證者,包括導管消融、左心耳封堵、外科治療等,必須上轉至三級醫院[24]。


7.2 轉回基層醫療衛生機構的標準


7.2.1 初次發現血糖異常,已明確診斷和治療方案且血糖控制比較穩定


腫瘤患者初次發現血糖異常,經上級醫院明確診斷并確定治療方案,且治療后血糖、血壓和血脂控制達標,可轉回基層醫療衛生機構。


7.2.2 糖尿病急性并發癥治療后病情穩定


常見糖尿病急性并發癥包括DKA、糖尿病高滲性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、嚴重低血糖[25]。發生DKA者在上級醫療機構治療后酮體轉陰、誘因去除、血糖穩定,意識障礙、深大呼吸、呼出氣有爛蘋果味等臨床表現消失;糖尿病高滲性昏迷者血糖控制良好、癥狀緩解,臨床表現意識障礙、脫水、低血壓癥狀消失;低血糖患者意識障礙可有可無、饑餓感、四肢濕冷、心率增快、低血壓癥狀消失,動態監測血糖>3.9 mmol/L,未再發低血糖患者可轉回基層醫療衛生機構繼續治療[1,21]。


7.2.3 糖尿病慢性并發癥已確診并制定治療方案和進行療效評估,且病情已得到穩定控制


糖尿病慢性并發癥包括視網膜病變、腎病、神經病變、DF和周圍血管病變。微血管病變(視網膜病變、腎病、神經病變)患者滿足以下條件可轉回基層治療:① 患者在當地中心醫院或三級醫院完成糖尿病微血管并發癥的篩查項目;② 治療方案確定且血糖基本控制穩定;③ 糖尿病微血管并發癥患者的癥狀和體征得到控制或改善,醫患雙方均同意轉回基層醫療衛生機構[13]。DF或周圍血管病變患者滿足以下條件可轉回基層醫療機構治療:患者在當地中心醫院或三級醫院完成DF的相關篩查;治療方案確定且病情比較平穩,心腎等重要臟器功能較穩定;足部感染、骨髓炎及下肢缺血情況得到控制或有效改善(已予清創、截肢或血管重建等),創面肉芽新鮮、生長良好;醫患雙方均同意轉回基層醫療衛生機構[14]。


7.2.4 其他經上級醫療機構醫師判定可以轉回基層醫療衛生機構繼續治療管理的患者


包括兒童和青少年(年齡<18歲)患者經過上級醫療衛生機構明確診斷及分型,制定治療方案后可轉回基層醫療衛生機構進行治療管理,其次,妊娠和哺乳期婦女血糖異常者經上級醫療衛生機構治療后血糖控制穩定者,以及出現嚴重降血糖藥物不良反應、合并感染、抑郁癥、嚴重心腦血管疾病等相關疾病時,經過上級醫療衛生機構治療后病情平穩,血糖控制穩定者,可轉回基層醫療衛生機構繼續治療管理[6]。