作者:中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會

基金項目:國家重點研發計劃(2017YFC0114204)

通訊作者:王丹波,中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院婦科,遼寧 沈陽 110042,電子信箱:wangdanbo@cancerhosp-ln-cmu.com

執筆人:張晶(中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院);王丹波(中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院)


參與共識制定與討論的專家組成員(按姓氏漢語拼音順序):曹冬焱(中國醫學科學院北京協和醫院);高春英(吉林省腫瘤醫院);高雨農(北京大學腫瘤醫院);郭紅燕(北京大學第三醫院);郝敏(山西醫科大學附屬第二醫院);林仲秋(中山大學孫逸仙紀念醫院);劉繼紅(中山大學腫瘤醫院防治中心);婁閣(哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院);曲芃芃(天津市中心婦產科醫院/南開大學附屬婦產醫院);王純雁(中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院);王丹波(中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院);王靜(湖南省腫瘤醫院);吳令英(中國醫學科學院腫瘤醫院);吳小華(復旦大學附屬腫瘤醫院);陽志軍(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院);張國楠(四川省腫瘤醫院/電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院);張師前(山東大學齊魯醫院);趙衛東(安徽省立醫院);周琦(重慶大學附屬腫瘤醫院);朱筧青(中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院)


隨著我國子宮頸癌篩查與早診早治工作的不斷推進,子宮頸癌前病變的治療是子宮頸癌二級預防的關鍵節點。2014年世界衛生組織(WHO)采用新的命名標準化方案,將子宮頸上皮內瘤變(CIN1、CIN2、CIN3)更名為低級別鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)[1],其中HSIL包括CIN2/3、中/重度游離鱗狀上皮不典型性增生以及原位癌。大約20%的HSIL有可能在10年內進展為子宮頸浸潤癌,故針對HSIL的早期診斷和規范治療,在某種程度上能夠有效預防子宮頸癌的發生。


目前,臨床最常用的治療方法是子宮頸錐切術,可選擇的切除手段包括:子宮頸環形電切除術(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)、轉化區大環形切除術(large - loop excision of the transformation zone,LLETZ)、冷刀錐切術(cold knife conization,CKC)、激光錐切術和針狀電極錐切術等。一般LEEP和CKC是較普遍應用的2種術式[2]。子宮頸錐切術治療后發生病變殘留或復發的比例約為7%~25%[3]。HSIL治療后發生子宮頸癌或陰道癌的風險依然高于普通女性人群[4]。由此可見,子宮頸錐切術后的隨訪管理尤為重要。高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HR-HPV)持續性感染是子宮頸癌及其癌前病變的主要致病因素。HR-HPV檢測在子宮頸癌初篩和細胞學異常分流中的作用已得到廣泛認可。此外,HR-HPV檢測在子宮頸錐切術后隨訪監測中同樣非常重要[5-6]。越來越多的證據表明,子宮頸錐切術后HR-HPV持續性感染是預判病變殘留或復發的獨立危險因素[7-9]。目前臨床上對于術后HR-HPV感染的處理決策存在診治不足或因恐慌而過度治療的情況,甚至因此導致不良預后或過度醫源性傷害。子宮頸錐切術后HR-HPV感染的規范化管理,是當前亟待解決的問題。有鑒于此,中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會組織相關領域專家,檢索國內外相關文獻資料,提取關鍵文獻逐一討論,結合國際相關指南并基于中國國情,制定本共識,旨在指導臨床實踐,規范子宮頸錐切術后HR-HPV陽性的規范化管理。


1  子宮頸錐切術后HR-HPV感染的定義與現狀


關于子宮頸錐切術后HR-HPV感染的定義和分類,迄今尚無統一標準。本共識結合國際文獻和臨床實踐經驗,將其歸納為持續性HR-HPV感染(persistent HR-HPV infection)、特定HPV亞型再次感染(HPV reinfection or reappearance of the same HPV type)和新獲得HPV感染(newly detected HPV infection)3種類型。持續性HR-HPV感染的發生率為8%~32.4%[10-13],廣義的持續性HR-HPV感染指治療前和治療后首次隨訪這2個連續時間點均檢測到HR-HPV陽性[14];狹義的持續性HR-HPV感染則特指治療前和治療后首次隨訪這2個連續時間點存在同一型別HR-HPV陽性[10]。特定HPV亞型再次感染,是指治療后首次隨訪時HPV陰性,后續的隨訪過程中再次出現術前或治療時特定的HPV亞型陽性,發生率為2.2%[11]。新獲得HPV感染,即治療后原病變相關特異性亞型已清除,隨訪中發現新的HPV亞型陽性,不同于治療前或治療中感染的亞型,子宮頸癌前病變錐切、消融治療后隨訪3年新獲得HPV感染的發生率為0~47%,中位發生率為0~15%[15]。子宮頸錐切術后首次隨訪時間推薦為術后6個月[16]。


臨床醫生對于子宮頸錐切術后HPV持續性感染的關注頗多,原因在于持續性感染和其他類型感染對于預測子宮頸錐切術后病變殘留或復發的風險有所不同。手術前后 HPV同一型別持續性感染發生病變殘留或復發的風險明顯高于HPV 其他類型感染[17]。另外,HPV16、18持續性感染的患者,病變復發或殘留的比例更高[18]。目前關于新獲得HPV感染或特定HPV亞型再次感染的研究甚少,大樣本的深入研究,將有助于子宮頸錐切術后HPV篩查策略的制定和指導HPV疫苗在該特定人群中的應用。


綜上所述,子宮頸錐切術后6個月首次隨訪,同一型別HR-HPV未轉陰稱HPV持續性感染;轉陰后再次復陽稱特定HPV亞型再次感染;隨訪中發現新的HR-HPV亞型感染稱新獲得HPV感染,HPV持續性感染發生病變殘留或復發的風險增高。


2  子宮頸錐切術后HR-HPV感染的危險因素


子宮頸錐切術的手術方式對術后HPV持續性感染的影響,目前尚缺乏前瞻性的循證醫學報道。既往有文獻報道,冷刀、LEEP和激光錐切治療后HPV持續性感染率大約分別為18%、18%和21%[19];術后HR-HPV持續性感染與切緣陽性[11,17]、術前HPV病毒高載量[5,11,20]和同時合并陰道和(或)外陰上皮內瘤變相關[17];絕經患者也被認為是術后HR-HPV持續性感染的高危人群[14];生育年齡女性HPV清除率明顯增高[21]。但另有文獻報道,年齡≤30歲患者冷刀錐切術后HR-HPV持續性感染率明顯高于年齡>30歲者(OR=19.02, 95%CI 1.86~194.3,P=0.013),推測可能與該研究中年齡≤30歲組觀察對象樣本量少有關[19]。還有研究則認為,子宮頸錐切術后HR-HPV持續性感染與年齡無關[5,11];HR-HPV持續性感染與吸煙、口服避孕藥、子宮頸癌前病變級別、術前HPV多重感染等因素無關[11]。


子宮頸錐切術后持續性HPV感染與特定HPV亞型之間存在一定的相關性。術后6個月HPV持續性陽性與術前HPV16亞型感染相關[5]。但有研究報道,HPVα5/6組(HPV51、53、56、66)發生持續性感染的風險高于HPVα9組(HPV16、31、33、35、52、58)[11]。HSIL冷刀錐切術后HPV16發生持續性感染的比例與其他高危型相比差異無統計學意義(23% vs. 17.9%,P>0.05)[19]。上述研究均未采用HPV-DNA單個分型檢測,不排除混有新獲得HPV感染,尚需大樣本基于HPV-DNA單個分型檢測的臨床研究進一步驗證。


特定HPV亞型再次感染不除外首次隨訪為假陰性結果而導致的誤判。特定HPV亞型再次感染與低危型HPV、HPVα5/6組和首次隨訪后的性伴侶數相關,與妊娠次數、口服避孕藥、多重感染、錐切時病變程度、隨訪時間、HPV載量、年齡、吸煙和切緣是否陽性這些因素均無關[11]。


共識推薦意見:子宮頸錐切術后HPV持續性感染與切緣陽性、病毒高載量、合并陰道和(或)外陰上皮內瘤變相關(證據強度:中;推薦級別:強)。特定HPV亞型再次感染與低危型HPV、HPVα5/6組和首次隨訪后的性伴侶數相關(證據強度:低;推薦級別:弱)。


3  子宮頸錐切術后基于HPV檢測的隨訪方案及陽性管理


子宮頸錐切術后6個月首次隨訪,推薦進行基于HPV的檢測,即HPV檢測或HPV和細胞學聯合檢測。有研究證實,HR-HPV檢測或聯合檢測對于預測治療后HSIL持續存在或復發的敏感度均明顯優于單純細胞學檢查,但特異度稍低[22-23]。如果首次隨訪結果為陰性,則每年進行基于HPV的檢測,若連續3次陰性,則每3年進行基于HPV的檢測。另外,即使年齡超過65歲仍需堅持隨訪至少25年[16]。如果首次隨訪結果為陽性,建議采用陰道鏡檢查和適當的活檢[16]。值得注意的是,HSIL錐切后首次隨訪,如果HPV陽性,即使細胞學未見上皮內病變或惡性細胞(NILM),其CIN3+的風險仍為5.8%,因此直接轉診陰道鏡檢查很必要[24]。子宮頸錐切術后切緣病理為HSIL或術中同時行殘余子宮頸管搔刮顯示為HSIL,如患者年齡為25歲及以上或無生育要求,可選擇再次手術或觀察,觀察方案仍然首選術后6個月進行基于HPV的檢測,也可選擇術后6個月直接進行陰道鏡檢查和子宮頸管搔刮術[8];如患者年齡小于25歲或有生育要求,則建議觀察,并推薦采用細胞學檢查,直到25歲以后推薦轉為基于HPV的檢測。細胞學檢查的隨訪間隔應短于基于HPV的檢測[16]。


子宮頸錐切術后HR-HPV陽性管理中,陰道鏡檢查發揮著重要作用。檢查時不僅要觀察子宮頸和手術創面,更多需要關注子宮頸管和陰道壁。子宮頸錐切術后部分病例因子宮頸管狹窄,陰道鏡下難以觀察到完整的鱗狀交界。因此,即使子宮頸表面上皮無異常征象,也應重視子宮頸管搔刮取樣。另外,HPV除感染子宮頸導致子宮頸鱗狀上皮內病變(SIL)外,還可導致下生殖道多中心病變,如陰道上皮內瘤變(VAIN)和外陰上皮內瘤變(VIN)。近年來,VAIN的發病率呈明顯上升趨勢,VAIN缺乏特異性臨床表現,部分區域又受到子宮頸和窺器的遮擋,不易被臨床醫生重視,而造成了“難以解釋”的術后久治不愈的HPV感染。所以,陰道鏡檢查時應強調對子宮頸、陰道和外陰進行全面的評估,以期做到精準發現,及時治療。


對于子宮頸錐切術后隨訪HR-HPV陽性的患者,關鍵要明確是否有病變及病變的部位和性質,不推薦直接采用重復錐切術或子宮切除術[25]。需經充分評估,當組織學診斷為復發或持續性的HSIL時,可選擇行再次子宮頸錐切術,若再次錐切術難以實施,也可考慮全子宮切除術[16]。當組織學診斷為LSIL或更輕程度而細胞學為HSIL或不典型鱗狀上皮細胞不除外高度鱗狀上皮內病變(ASC-H)時,推薦首先復核細胞學、組織學及陰道鏡結果,若得出修正結果,則按新的結果進行規范化處理;若結果不變,細胞學HSIL者建議行診斷性錐切術,以排除隱匿性HSIL,對于陰道鏡下完整鱗柱交界和病變上界均可見且子宮頸管搔刮<CIN2者,也可以選擇密切隨訪,6~12個月復查基于HPV的檢測和陰道鏡。細胞學ASC-H者的管理沒有細胞學HSIL那么積極,若陰道鏡下完整鱗柱交界和病變上界均可見且子宮頸管搔刮陰性,建議密切隨訪而不建議行診斷性錐切術。當組織學診斷為LSIL或更輕程度而細胞學為NILM、意義不明的不典型鱗狀上皮細胞(ASCUS)或低級別鱗狀上皮內病變細胞(LSIL)時,推薦繼續隨訪,12個月復查基于HPV的檢測,隨訪期間應鼓勵患者通過改善生活方式、調整心理健康等方法提高機體免疫力。是否進行醫療干預達到清除病毒的目的,目前是醫患共同面臨的困惑,基于免疫學說,通過陰道局部用藥和全身用藥來增強局部和全身免疫力以求達到清除HPV病毒的藥物層出不窮,上述眾多藥物理論上似乎可行,在無明顯副反應基礎上,患者可以知情選擇試用。但在具備大規模隨機對照試驗獲取的循證醫學證據之前,局部及全身藥物治療的價值尚不明確。


新獲得感染與持續性感染的自然史可能互有不同,因此需要更長時間的隨訪獲得詳實的證據。錐切術后HR-HPV持續性感染與新獲得感染發生子宮頸病變的風險存有差異的證據如果獲得證實,那么HPV分型檢測便能鑒別出錐切術后HPV感染的不同類型,將有效提高錐切術后HPV檢測預判病變殘留或復發的特異度,更具臨床意義[15,26]。


共識推薦意見:子宮頸錐切術后首次隨訪建議術后6個月進行基于HPV的檢測,即HPV檢測或HPV和細胞學聯合檢測。如果HPV陽性,切忌盲目治療,應進行陰道鏡檢查和適當的活檢,必要時行子宮頸管搔刮術。陰道鏡檢查時要進行子宮頸、陰道和外陰的全面評估,依據充分評估后的組織學診斷結果進行規范化處理(證據強度:中;推薦級別:強)。


4  子宮頸錐切術后HPV陽性的預防


為降低子宮頸錐切術后HPV感染的發生率,推薦采取下述兩方面的措施。


4.1    子宮頸錐切術前全面病情評估    SIL為灶性病變,HSIL行子宮頸錐切術前,推薦先進行陰道鏡評估,明確定位病變位置,指導規范子宮頸錐切術,提高手術成功率,爭取完全切除病灶,減少切緣病灶殘留概率,另外,在術前陰道鏡評估時,醫生的專注力不應僅聚焦于子宮頸本身,還要警惕陰道和外陰可能同時存在多中心的病變,以免造成治療的不全面,導致術后HPV持續性感染。術前應結合年齡、有無生育要求、子宮頸長度、轉化區類型、病變分布區域及面積等制定擬切除子宮頸組織的范圍[27]。陰道鏡圖像在指導子宮頸錐切術中可發揮重要作用,特別是病變位于子宮頸管內或Ⅲ型轉化區的病例,子宮頸錐切術要保證切除深度,及時發現早期或隱匿性子宮頸癌。子宮頸錐切術后要重視術后病理情況,特別是切緣情況,包括內口切緣、基底切緣和外切緣。


共識推薦意見:充分的陰道鏡評估是指導子宮頸錐切術,減少病變殘留及預防術后HPV持續性感染的重要措施。完整切除子宮頸病灶的同時應合理處理陰道、外陰并存的多中心病灶(證據強度:中;推薦級別:強)。


4.2    子宮頸錐切術后接種HPV疫苗    HPV自然感染所產生的抗體不足以預防相同型別HPV再次感染[28]。HSIL子宮頸錐切術后,HPV疫苗對既往疫苗型別HPV再感染的女性和新獲得疫苗型別HPV感染的女性均具有顯著保護效力。2013年韓國的一項回顧性研究中,737例20~45歲LEEP術后女性,接種疫苗者與未接種者相比,可顯著降低HPV16/18相關HSIL病變風險[29]。2018年意大利的一項前瞻性隨機對照研究顯示,23~44歲有SIL治療史的女性,接種四價疫苗與未接種者相比,可顯著降低復發風險(P<0.05)[30]。


共識推薦意見:推薦適齡女性子宮頸錐切術后接種HPV疫苗(證據強度:中;推薦級別:強)。


5  總結


本共識旨在為子宮頸錐切術后HR-HPV陽性的規范化管理提出指導性意見,但并非唯一的實踐指南,不排除其他共識、意見與建議的合理性。專家組團隊及成員鄭重聲明,參與本共識制訂與討論的專家無利益沖突,本共識亦與任何商業團體無利益沖突。


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