作者:張師前,林仲秋,張穎


通訊作者:林仲秋,中山大學孫逸仙紀念醫院,廣東 廣州 510120,電子信箱:lin-zhongqiu@163.com;張師前,山東大學齊魯醫院,山東 濟南 250012,電子信箱:r370112@126.com


外陰、陰道黑色素瘤是罕見的婦科惡性腫瘤,由于發病率極低,缺乏前瞻性臨床試驗依據,治療原則大多參考皮膚型黑色素瘤,但外陰、陰道黑色素瘤沒有明確的高危因素,而且其與皮膚型黑色素瘤在分子生物學及基因變異類型方面互有特點,導致兩者的預后迥異。


1、臨床表現


外陰黑色素瘤的主要臨床表現有外陰腫塊、疼痛、出血和瘙癢等,少數患者無任何癥狀。病灶通常為不規則著色且邊界不對稱的結節、息肉、丘疹或斑點,表面可有潰瘍。約20%的患者在初診時有2個或以上的病灶[1]。大多數病灶有色素沉著,呈黑色或棕褐色、粉色、藍色等,約25%的病灶呈無色素沉著[2]。病變好發于大小陰唇,其次是陰蒂和尿道周圍。約15%的病灶位于外陰毛發覆蓋區[3]。區域淋巴結(盆腔或腹股溝)轉移率為9%~55%4-6]


外陰黑色素瘤常為新發病灶,需與色素痣鑒別,但應警惕色素痣的早期惡變癥狀[2]。鑒別要點歸納為ABCDE原則,A(asymmetric)非對稱性:色素病變不對稱;B(border irregularity)邊緣不規則:邊緣有切跡或呈鋸齒狀,正常色素痣常為圓形或橢圓形;C(color variation)顏色改變:黑色素瘤的顏色較多,主要為污濁的黑色,也可呈褐、棕、白、紅、藍或粉色,正常色素痣常為單色;D(diameter)直徑:黑色素瘤通常直徑>5mm或短期內(幾周或幾個月內)明顯增大;E(elevation)隆起:早期黑色素瘤的瘤體可有輕微隆起。對于長期存在并穩定的色素病變,應該留存圖片資料,定期隨訪。任何絕經后新出現的外陰色素性病變均應行活檢或切除,以排除黑色素瘤[7-8]


陰道黑色素瘤最常見的癥狀是陰道流血,其次有陰道腫塊、疼痛或異常排液等。約10%的患者無任何癥狀[9-10]。病灶通常為不均勻的色素斑塊、潰瘍或息肉樣病變,多位于陰道下1/3段,其次是上1/3段[9,11]。病變以陰道前壁居多,其次為側壁及后壁[10-11]。病灶常為單發,20%的患者初診時有2個或以上的病灶[9]。病灶多有色素沉著,30%的病灶可呈無色素沉著。區域淋巴結(盆腔或腹股溝)轉移率為25%~50%[3,5-6,12]


推薦意見:在外陰及陰道區域,新發且近期增大的、不對稱色素沉著的病灶需警惕黑色素瘤。


2診斷


根據病史及臨床表現,對原發病灶、周圍受累組織及區域淋巴結的視診和觸診是外陰、陰道黑色素瘤的常規檢查方法。病灶的組織病理學檢查可以明確診斷。外陰色素性病變可通過皮膚鏡協助診斷[7]。根據情況選擇腹股溝淋巴結超聲、胸部CT、腹盆腔增強CT或MRI、膀胱鏡/直腸鏡、顱腦增強MRI、全身骨掃描或PET-CT等檢查,評估局部侵襲及遠處轉移,用以評估分期。


2.1    病灶活檢    對可疑的色素性病灶建議完整切除,距周邊切緣0.1~0.3cm[13-14]。病灶較大無法完整切除者,可行部分切取活檢。陰道鏡指導下鉗夾活檢,可提高陽性診斷率。外陰病灶較大者可考慮打孔活檢(punch biopsy),應用直徑4~6mm的Keyes活檢器(圖1),完整獲取深度約4mm的圓柱形上皮組織[8]。不推薦冰凍病理檢查[15]


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2.2    影像學檢查    腹股溝淋巴結超聲檢查可對淺表淋巴結的形態、邊緣、內部結構及異常血流進行評估,協助判定腹股溝淋巴結轉移情況(敏感度86%,特異度96%)。超聲聯合細針穿刺活檢(FNAC),評估陽性淋巴結的敏感度達93%,特異度達100%[16]。MRI平掃及增強掃描能清晰顯示病灶及周圍組織的浸潤情況,可為手術方案的制定提供重要信息[17]。CT平掃及增強掃描對黑色素瘤的遠處轉移、分期及療效評估具有重要參考價值。推薦存在淋巴轉移或遠處轉移的患者,進行顱腦增強MRI[7]


2.3    血清腫瘤標志物    黑色素瘤缺乏特異性的血清腫瘤標志物。有研究發現,乳酸脫氫酶(LDH)升高可能預示復發或轉移。在美國癌癥聯合委員會(AJCC)的TNM分期中,LDH是M分期的重要指標[18]。早期黑色素瘤患者LDH敏感度低。循證醫學證據表明,LDH是Ⅳ期患者的獨立預后因素,LDH升高預示更低的生存率[19]


推薦意見:推薦完整切除活檢,病灶較大時可行Keyes活檢或部分切取活檢。推薦腹股溝淋巴結超聲、胸部CT和腹盆腔增強CT作為主要的影像學檢查方法。存在淋巴或遠處轉移者需行顱腦增強MRI。晚期、轉移患者檢測LDH有一定意義。


3轉移及組織病理學


3.1    轉移途徑    外陰、陰道黑色素瘤除直接浸潤外,可通過淋巴或血行轉移。約2/3的轉移局限于區域淋巴結。外陰的區域引流淋巴結主要是腹股溝淋巴結;陰道上1/3段主要引流至盆腔淋巴結,陰道下1/3主要引流至腹股溝淋巴結,陰道中1/3段引流兩者兼有。一般認為,單側病灶引流至同側的區域淋巴結,而中線部位的病灶可引流至雙側腹股溝淋巴結。區域轉移主要表現為衛星轉移、中途轉移/移行轉移、微衛星轉移和淋巴結轉移[7]


衛星轉移(satellite)是指位于黑色素瘤原發灶周圍(直徑2cm內)的肉眼可見轉移灶。中途轉移/移行轉移(in-transit metastasis)是指位于黑色素瘤原發灶(直徑2cm外)及首站淋巴結之間的肉眼可見轉移灶。微衛星轉移(microsatellites)是指顯微鏡下的轉移灶,鄰近或深于原發灶,但與原發灶不相連。2016年美國病理醫師協會(CAP)將微衛星轉移定義為,在深于原發灶0.3mm以上的真皮網狀層、脂膜或脈管中,出現直徑>0.05mm的瘤巢;2017年AJCC對轉移灶的大小和距離不再要求。上述3種轉移在外陰、陰道黑色素瘤中研究較少。淋巴結轉移是影響外陰及陰道黑色素瘤預后的獨立危險因素[5-6]


3.2    病理報告規范    除腫瘤的部位及大小外,外陰、陰道黑色素瘤的病理報告應包括以下內容:(1)組織學類型。(2)腫瘤的Breslow厚度(mm)。(3)有無潰瘍。(4)有絲分裂率。(5)有無微衛星灶。(6)側切緣及深切緣情況。病理報告還需體現其他指標如脈管癌栓、神經侵犯、腫瘤浸潤淋巴細胞等。免疫組化檢測和基因檢測可協助診斷黑色素瘤。切除淋巴結者,需報告淋巴結數目、轉移個數和有無淋巴結包膜外擴散[7,20]。


黑色素瘤組織學類型主要包括淺表擴散型、結節型、惡性雀斑型和肢端雀斑型4種,少見的有上皮樣、梭形細胞樣、促纖維組織增生性、漿細胞樣、氣球樣細胞和混合型黑色素瘤等。外陰黑色素瘤以淺表擴散型、結節型和肢端雀斑型為主。陰道黑色素瘤以結節型為主[5,21]。淺表擴散型黑色素瘤預后相對較好,而結節型黑色素瘤預后較差[5]


Breslow厚度用于衡量黑色素瘤的垂直浸潤深度,是AJCC分期的主要指標。在非潰瘍性病變中,Breslow厚度是指表皮顆粒層至腫瘤浸潤最深處的垂直距離;在潰瘍性病變中,Breslow厚度則指潰瘍基底部至腫瘤浸潤最深處的垂直距離。Breslow厚度值越大,預后越差[5]

潰瘍形成是黑色素瘤AJCC分期的重要指標,指除外手術活檢等因素,顯微鏡下腫瘤表面組織缺損,伴有纖維素沉積或中性粒細胞浸潤等炎癥反應。潰瘍形成提示預后較差[5]。有絲分裂率雖不再納入外陰、陰道黑色素瘤分期,但對預后有重要意義。有絲分裂率≥2/mm2提示預后變差,>10/mm2提示預后更差[1,5-6]


根據腫瘤浸潤淋巴細胞的密度和范圍分為:無、有但不活躍(局灶分布)、活躍(彌漫分布)。當腫瘤浸潤淋巴細胞少時,提示外陰、陰道黑色素瘤的預后差[6]。腫瘤浸潤淋巴細胞的病理診斷可用CD8+的細胞毒性T細胞進行免疫組化標記。


3.3    免疫組化檢測    常用的黑色素瘤特征性標志物有S-100蛋白、HMB45、Melan A和酪氨酸酶等。黑色素瘤對S-100蛋白的敏感度最高,但特異度差。HMB45、Melan A和酪氨酸酶等特異度較高,但敏感度不一。由于黑色素瘤細胞的多樣性,一般建議免疫組化選用2~3種特異度高的標志物,結合S-100蛋白綜合分析[22]。黑色素瘤靶向治療的相關標志物主要有PD-L1和BRAF VE1(V600E)2種,但目前尚無統一的指南或共識參考。PD-L1陽性(>5%)結合腫瘤浸潤淋巴細胞高分布預示黑色素瘤的免疫治療效果較好[23]。BRAF VE1在免疫組化中假陽性率太高,應考慮進行基因檢測。


3.4    基因檢測    基因檢測既能輔助疑難病例的診斷,又能用于指導靶向藥物的臨床應用。建議所有存在淋巴結轉移或遠處轉移的患者進行基因檢測[7,15]。外陰、陰道黑色素瘤常見的基因異常類型為NRAS突變和KIT突變/擴增[24-25]。BRAF突變在外陰、陰道黑色素瘤中極少見。有研究發現,KIT突變主要存在于外陰黑色素瘤,在陰道黑色素瘤中少見,說明兩者雖然在解剖結構上相近,但在發生學上不能完全歸于一類。


推薦意見:需認識外陰、陰道各段區域淋巴轉移路徑,指導手術切除淋巴結部位和范圍。規范的病理報告需包括常規病理項目和預后相關的組織學指標。相關免疫組化染色有助于診斷和鑒別診斷。推薦基因檢測尋找相關治療靶點。


4分期


外陰黑色素瘤推薦采用AJCC的黑色素瘤TNM分期系統(第8版)[18]。見表1。


表1    黑色素瘤TNM分期(AJCC第8版)

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陰道黑色素瘤目前尚無優化的推薦分期系統。Breslow厚度作為TNM分期的重要指標,目前有限的臨床數據表明其與陰道黑色素瘤預后關系不大,所以AJCC分期系統不包括陰道黑色素瘤;腫瘤大小及淋巴轉移作為陰道黑色素瘤的預后相關因素,卻未體現于國際婦產科聯盟(FIGO)陰道癌的分期系統。大多數研究將FIGO陰道癌分期及AJCC 2種分期系統同時用于陰道黑色素瘤的描述中[5-6,8]。黑色素瘤臨床預后分期見表2。病理預后分期見表3。


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推薦意見:外陰黑色素瘤采用AJCC第8版的TNM黑色素瘤分期系統。陰道黑色素瘤尚無推薦的分期系統,可參考FIGO陰道癌及AJCC黑色素瘤2種分期系統。


5治療


外陰、陰道黑色素瘤的方法治療以手術為主。Ⅰ~Ⅱ期行腫瘤局部擴大切除術和前哨淋巴結活檢術。Ⅲ期行腫瘤局部擴大切除術和區域淋巴結切除術。Ⅳ期治療需個體化,若患者能耐受或可接受手術,建議腫瘤局部擴大切除術和區域淋巴結切除術及轉移病灶切除術。不推薦Ⅰ期進行術后輔助治療。Ⅱ期的術后輔助治療尚有爭議,尤其是具有高危因素的Ⅱ期,目前仍在臨床試驗中。手術切緣陽性者、Ⅲ~Ⅳ期及復發患者需進行全身輔助治療[13-14,20-21]


5.1    手術    既往無論外陰或陰道黑色素瘤的位置、大小或Breslow厚度等,均采用根治性切除手術(如單側或全外陰切除術、全陰道切除術或聯合盆腔廓清術)。但根治性切除手術范圍大,術后并發癥多,嚴重影響患者的生命質量。近年來多項回顧性研究表明,相比于切緣陰性的局部擴大切除術(wide local excision,WLE),根治性切除手術并未降低局部復發率或提高生存期[5,26]。WLE要求切緣距離腫瘤有一定距離,通常參考皮膚型黑色素瘤,但最佳的陰性切緣距離尚有爭議。值得注意的是,切緣距離是指在手術時的測量值,并非病理組織學上的測量值。2019年歐洲多學科共識推薦:原位黑色素瘤(melanoma in situ,MIS),陰性切緣距離為0.5cm;Breslow厚度≤2mm,陰性切緣距離為1cm;Breslow厚度>2mm,陰性切緣距離為2cm[13]。2020年中國臨床腫瘤學會(CSCO)僅提到生殖道黑色素瘤需保證陰性切緣,但未規定陰性切緣距離[3],推薦外陰黑色素瘤在Breslow厚度≤1mm時,陰性切緣距離為1cm;Breslow厚度為>1~4mm時,陰性切緣距離為2cm;Breslow厚度>4mm時,陰性切緣距離為>2cm。2021年NCCN在皮膚型黑色素瘤中推薦:MIS,陰性切緣距離為0.5~<1cm;Breslow厚度≤1mm,陰性切緣距離為1cm;Breslow厚度>1~2mm,陰性切緣距離為>1~2cm;Breslow厚度>2mm,陰性切緣距離為>2cm[14]。若完整切除活檢(切緣0.1~0.3cm)證實為黑色素瘤,需二次手術保證安全切緣距離。切緣狀態是局部復發的重要因素,但對總生存期意義不大[27]。尚無證據表明更多的陰性切緣距離對預后有益。


由于外陰、陰道黑色素瘤病灶位置的特殊性,有時很難滿足陰性切緣距離。手術具有明顯的生存受益,若腫瘤累及盆腔器官且無法局部擴大切除時,盆腔廓清術勢在必行。但陰性切緣距離應根據病灶解剖位置及患者的功能需求而個體化實施[13-14]。若未受侵犯且能夠保證陰性切緣,外陰黑色素瘤不推薦預防性切除子宮及雙附件。陰道黑色素瘤若病變廣泛、彌散需行全陰道切除時,若非同時行陰道成形術,手術時需同時切除子宮±雙附件。


淋巴結狀態是評估預后和分期依據的重要因素。查體或影像學檢查(CT、超聲等)提示有陽性淋巴結(即Ⅲ期或以上),推薦行區域淋巴結切除術(complete lymph node dissection,CLND)[13-14]。手術要求完整切除受累淋巴結及周圍組織。腹股溝淋巴結切除術包括腹股溝淺淋巴結和腹股溝深淋巴結,要求切除的淋巴結數量不少于10個。≥3個腹股溝淋巴結陽性或Cloquet淋巴結陽性,應考慮行盆腔淋巴結切除術[14,28]。推薦經腹膜外或腹腔鏡途徑。不推薦Ⅰ/Ⅱ期外陰、陰道黑色素瘤常規進行CLND[29]


前哨淋巴結活檢(SLNB)逐漸被推薦為Ⅰ/Ⅱ期外陰、陰道黑色素瘤的常規術式[28,30-31]。參考皮膚型黑色素瘤的診療指南,Breslow厚度<0.8mm且無潰瘍時,不推薦行SLNB;Breslow厚度<0.8mm但有危險因素(潰瘍或有絲分裂率≥2/mm2或淋巴脈管浸潤中任一項)以及Breslow厚度0.8~1.0mm者,可考慮行SLNB;Breslow厚度>1.0mm時推薦行SLNB[14]。若SLNB為陰性,無需進一步處理。若SLNB為陽性,是否進行CLND有待商榷。DeCOG和MSLT-Ⅱ試驗表明,SLNB陽性后進行CLND對患者無生存獲益,反而增加手術并發癥風險[32-33]。目前不推薦Ⅰ/Ⅱ期黑色素瘤在SLNB陽性后進行CLND,而是按照Ⅲ期予以術后輔助治療。值得注意的是,MSLT-Ⅱ試驗在切除組發現11.5%患者存在非前哨淋巴結轉移,是局部復發的獨立因素[33]。淋巴結區域超聲監測不適用于所有SLNB陽性的患者,所以存在非前哨淋巴結轉移危險因素(如包膜外延伸、>2個轉移淋巴結、淋巴血管侵犯、微衛星轉移和免疫抑制等)或無密切隨訪條件的患者,需要慎重考慮是否進行CLND[28]


推薦意見:WLE是外陰、陰道黑色素瘤的主要手術方式。依據Breslow厚度決定陰性切緣距離。推薦Breslow厚度≤1mm,陰性切緣距離為1.0cm;Breslow厚度>1mm,陰性切緣距離為2.0cm。病灶廣泛、彌散的陰道黑色素瘤推薦行全陰道±全子宮(±雙附件)切除術。Ⅰ/Ⅱ期患者推薦WLE +SLNB。尚無證據支持SLNB微轉移后施行CLND。Ⅲ/Ⅳ期患者推薦WLE +CLND。


5.2    放療    放療僅適用于無法手術的晚期患者或手術后復發、轉移的患者。放療可以控制局部病灶,降低局部復發率,但不改善無復發生存期(RFS)或總生存期(OS)。放射劑量通常為40~60Gy,放療不良反應包括:脫皮、潰瘍、生殖道瘺、淋巴瘺、直腸狹窄、下肢水腫等。手術后輔助放療不改善生存期,不推薦放療作為術后的輔助治療[9,20,34-35]。局部晚期的患者可考慮放療聯合化療或免疫治療[36]


推薦意見:放療用于無法手術切除的晚期患者的初始治療或手術后復發、轉移的患者。不推薦術后常規補充放療和術前放療。局部晚期的患者可考慮放療聯合化療或免疫治療。


5.3    細胞因子


5.3.1    干擾素(IFN)    IFN是第一個用于黑色素瘤輔助治療的藥物。高劑量IFN-α2b曾用于ⅡB~Ⅳ期高危黑色素瘤患者的術后輔助治療,推薦治療1年,具體用藥方案為:靜脈注射1500萬U/m2 ,每周1~5d,共4周;然后皮下注射 900萬U/m2 ,每周3次,共48周[15,37]


目前有諸多關于單一干擾素或者聯合化療的前瞻性隨機對照性研究。其中有研究表明,IFN可延長無復發生存期(RFS)[38-39];部分研究表明,IFN可延長總生存期(OS)[39];也有研究表明,IFN對RFS和OS無意義[40]。薈萃分析表明,高劑量IFN-α2b和聚乙二醇化IFN(長效)能明顯延長RFS,但對OS無意義[41]


IFN在外陰、陰道黑色素瘤中應用的研究很少。一項關于Ⅱ/Ⅲ期黏膜黑色素瘤術后3種處理方式(觀察、高劑量IFN-α2b、替莫唑胺+順鉑化療)的Ⅱ期臨床試驗,其中納入了21例外陰黑色素瘤和19例陰道黑色素瘤,試驗結果顯示,3組患者的中位RFS分別為5.4、9.4、20.8個月,中位OS分別為21.2、40.4、48.7個月。治療組中約1/5患者出現3或4級副反應,均在減量或中斷治療后好轉。替莫唑胺+順鉑化療的RFS和OS明顯優于高劑量IFN-α2b(P<0.001;P=0.009)[38]。隨后發表的Ⅲ期臨床試驗,進一步明確了替莫唑胺+順鉑化療優于高劑量IFN-α2b[42]


大量研究證明,免疫檢查點抑制劑和靶向治療明顯提高了皮膚型黑色素瘤患者的生存期。雖然沒有IFN與免疫檢查點抑制劑或靶向治療的對照研究,但是IFN已不再推薦為黑色素瘤的輔助治療[13-14,43-44]。免疫檢查點抑制劑和靶向治療用于黏膜型黑色素瘤術后輔助治療的前瞻性臨床試驗尚在進行中。鑒于黏膜型黑色素瘤的某些基因變異類型與皮膚型黑色素相似,免疫檢查點抑制劑和靶向治療同樣推薦用于黏膜型黑色素瘤。


5.3.2    白介素-2(IL-2)    大劑量IL-2曾廣泛用于治療晚期轉移性黑色素瘤,不足10%的患者達到完全緩解,10%的患者OS超過5年,甚至超過21年。總體來說,IL-2的有效率不足20%,平均OS為11~12個月[45-46]。瘤內注射IL-2適用于無法手術切除的黑色素瘤,局部病灶的完全緩解率可高達70%[47],瘤內注射IL-2的毒副反應相對輕微。IL-2目前作為二線治療,推薦用于免疫檢查點抑制劑和靶向治療無效的黑色素瘤。


推薦意見:不推薦IFN作為外陰、陰道黑色素瘤的術后輔助治療。瘤內注射IL-2適用于無法手術切除的外陰、陰道黑色素瘤。免疫檢查點抑制劑和靶向治療無效的黑色素瘤可考慮IL-2治療。


5.4    化療    化療曾經是惟一可用于復發或轉移黑色素瘤的全身治療方法。目前皮膚型黑色素瘤的一線治療首選免疫檢查點抑制劑和靶向治療,耐藥時再考慮化療。鑒于缺乏免疫檢查點抑制劑和靶向治療在黏膜型黑色素瘤應用有效的證據,化療在外陰、陰道黑色素瘤中仍具有一定的地位。常用的化療藥物是氨烯咪胺(達卡巴嗪,DTIC)、替莫唑胺、福莫司汀、長春酰胺、順鉑、紫杉醇類、卡鉑等。達卡巴嗪單藥或聯合化療的有效率僅10%~20%,完全緩解率僅5%~12%[48-50]。Janco等[51]報道了2例外陰、陰道黑色素瘤,先行紫杉醇及卡鉑±貝伐珠單抗新輔助化療,縮小病灶后手術切除,術后再行紫杉醇及卡鉑+貝伐珠單抗治療,最終RFS分別2年和5年。外陰、陰道黑色素瘤術后輔助化療尚有爭議,有研究表明其可能會延長PFS,但對OS無意義[26];也研究表明,其能夠延長OS[37];還有些研究表明其對RFS及OS無意義[35,51]


推薦意見:術前或術后化療(±貝伐珠單抗)對外陰、陰道黑色素瘤有效率低。晚期轉移性黑色素瘤在免疫檢查點抑制劑和靶向治療發生耐藥時再考慮化療。


5.5    免疫檢查點抑制劑


5.5.1    伊匹木單抗(Ipilimumab)    伊匹木單抗能延長不可切除或轉移性皮膚型黑色素無進展生存期(PFS)和OS,腫瘤的客觀緩解率12%~19%。高劑量伊匹木單抗(10mg/kg)不良反應明顯,小劑量伊匹木單抗(3mg/kg)不僅未降低生存獲益,而且減少了毒副反應[52]。小劑量伊匹木單抗多聯合PD-1抗體治療。回顧性研究表明,伊匹木單抗單藥治療外陰、陰道黑色素瘤效果明顯不及PD-1抗體或聯合治療(mPFS:3個月vs. 9個月)[53-54]


5.5.2    PD-1抗體


5.5.2.1    納武利尤單抗(Nivolumab)    納武利尤單抗在Ⅲ/Ⅳ期皮膚型黑色素瘤的術后輔助治療更具優勢。用法:靜脈注射3mg/kg,每2周1次,至1年[55]。在不可切除或轉移性皮膚型黑色素瘤中,納武利尤單抗與達卡巴嗪[56]或伊匹木單抗[57]相比,具有更高的PFS和OS,腫瘤客觀緩解率40%~44%。納武利尤單抗與小劑量伊匹木單抗聯合治療優于納武利尤單抗單藥治療。納武利尤單抗單藥用法:(1)3mg/kg,每2周1次,直至腫瘤進展。(2)480mg,每4周1次,直至腫瘤進展。聯合治療:(1)納武利尤單抗1mg/kg+伊匹木單抗3mg/kg,每3周1次,共4次,之后改為納武利尤單抗3mg/kg,每2周1次,直至腫瘤進展。(2)納武利尤單抗3mg/kg+伊匹木單抗1mg/kg,每3周1次,共4次,之后改為納武利尤單抗480mg,每4周1次,直至腫瘤進展[57-60]


5.5.2.2    帕姆利珠單抗(Pembrolizumab)    在皮膚型黑色素瘤的術后輔助治療中,帕姆利珠單抗與納武利尤單抗的效果相當[55,61]。用法:200mg,每3周1次,共18次。在不可切除或轉移性皮膚黑色素瘤中,帕姆利珠單抗與伊匹木單抗相比,可明顯延長PFS和OS[62]。用法:靜脈注射2mg/kg,每3周1次,直至腫瘤進展。


推薦納武利尤單抗或帕姆利珠單抗作為術后高危復發黑色素瘤的輔助治療(2A類證據),并推薦納武利尤單抗、帕姆利珠單抗、或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗作為不可切除或轉移性黑色素瘤的一線治療用藥(1類證據)[13-14,43-44], ASCO推薦該方案也適用于黏膜型黑色素瘤[43-44]。目前缺乏PD-1抗體在外陰、陰道黑色素瘤術后輔助治療的研究。在晚期轉移性外陰、陰道黑色素瘤中,PD-1或PD-1聯合CTLA-4抑制劑的客觀緩解率37.5%,臨床有效率為62.5%[53]。伊匹木單抗或帕姆利珠單抗在黏膜型黑色素瘤與皮膚型黑色素瘤的治療效果相當,但納武利尤單抗在黏膜型黑色素瘤中的治療效果略遜于皮膚型黑色素瘤[63-64]。特瑞普利單抗已批準為晚期黑色素瘤的二線治療用藥,在黏膜型黑色素瘤Ⅲ期應用的研究正在進行中。


推薦意見:推薦PD-1抗體作為Ⅲ~Ⅳ期外陰、陰道黑色素瘤術后輔助治療的首選用藥。推薦PD-1抗體或聯合CTLA-4抑制劑作為不可切除或轉移性外陰、陰道黑色素瘤的一線治療用藥。


5.6    靶向治療


5.6.1    酪氨酸激酶抑制劑(KIT抑制劑)    KIT突變/擴增常見于外陰、陰道黑色素瘤。KIT抑制劑推薦作為具有KIT突變的不可切除或晚期轉移性黑色素瘤的二線治療用藥,代表藥物為伊馬替尼(imatinib),400mg每日2次或每日1次,直至腫瘤進展。KIT基因11號和13號外顯子突變,對KIT抑制劑敏感(總緩解率34%~54%);KIT基因17號外顯子突變及KIT基因擴增,對KIT抑制劑敏感度低或不敏感[65]。但是KIT抑制劑在腫瘤緩解后獲益短暫,OS在KIT基因突變或擴增中并無差異[66]


5.6.2    BRAF/MEK抑制劑    達拉非尼聯合曲美替尼(dabrafenib/trametinib)推薦用于具有BRAF V600E/K突變的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤的術后輔助治療。用法:達拉非尼 150mg每日2次+曲美替尼2mg 每日1次,共1年。在晚期轉移性皮膚型黑色素瘤中,達拉非尼聯合曲美替尼、維羅非尼聯合卡比替尼(vemurafenib/cobimetinib)、康奈非尼聯合比美替尼(encorafenib/binimetinib)均屬于BRAF V600E/K突變者的一線治療用藥[13-14,43-44]


NRAS突變型黑色素瘤的預后差。MEK抑制劑(例如比美替尼)可能對一部分NRAS突變者有效,但獲益短暫[67]


5.6.3    抗血管生成藥物    不可切除或晚期轉移性黏膜型黑色素瘤對血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑相對敏感,代表藥物為恩度、貝伐珠單抗(Bevacizumab)和阿昔替尼(Bevacizumab)。回顧性研究表明,在不可切除的晚期轉移性黑色素瘤(30%為黏膜型黑色素瘤)中,化療±恩度或貝伐珠單抗的客觀緩解率不足10%[68]。另一項單中心ⅠB期開放試驗,在晚期轉移性黏膜型黑色素瘤(20%為生殖道黑色素瘤)中,特瑞普利單抗聯合阿昔替尼的客觀緩解率達48.3%,臨床有效率達86.2%,中位PFS達7.5個月,中位OS未成熟[69]


推薦意見:KIT抑制劑(伊馬替尼)可作為具有KIT突變的不可切除或晚期轉移性黑色素瘤的二線治療用藥。達拉非尼聯合曲美替尼、維羅非尼聯合卡比替尼、康奈非尼聯合比美替尼可考慮用于BRAF V600E/K突變的不可切除性或晚期外陰、陰道黑色素瘤的一線治療。特瑞普利單抗聯合阿昔替尼和(或)抗血管生成藥物可考慮用于不可切除性或晚期轉移性外陰、陰道黑色素瘤的一線治療。見表4。


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黑色素瘤的治療進入了快速更迭的時代,IFN不再作為首選推薦,化療仍有一定的價值,放療僅適宜于無法手術切除的晚期或手術后復發、轉移的患者。靶點治療藥物層出不窮,PD-1抗體和靶向治療在外陰、陰道黑色素瘤中尚需要更多的數據考證,但是手術切除仍然是外陰、陰道黑色素瘤治療的基石。本推薦意見不排除學術組織有關指南、共識或建議的合理性。


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