主編簡介

向 陽,教授、博士研究生導師。現任北京協和醫院婦科腫瘤中心主任,首批協和學者特聘教授。擔任國際滋養細胞腫瘤學會執行委員及第19屆執行主席、中華醫學會婦科腫瘤分會副主任委員、中國醫師協會整合醫學分會婦產疾病整合專業委員會主任委員、中國醫師協會婦產科分會婦科腫瘤專業委員會主任委員、中華醫學會婦產科學分會委員、中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會常委、北京醫學會婦科腫瘤分會主任委員、北京醫學會婦產科分會副主任委員、北京醫師協會婦產科分會副會長。


妊娠滋養細胞疾病診斷與治療指南(2021年版)


中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會


[關鍵詞]妊娠滋養細胞疾病;診斷;治療


妊娠滋養細胞疾病診斷與治療指南(2021年版)


編寫專家


主 編:

向   陽 中國醫學科學院北京協和醫院


副主編:

尹如鐵 四川大學華西第二醫院


秘 書:

蔣   芳 中國醫學科學院北京協和醫院


主要編寫人員(按姓氏筆畫排序):

萬希潤 中國醫學科學院北京協和醫院

李小平 北京大學人民醫院

李秀琴 中國醫科大學附屬盛京醫院

李清麗 四川大學華西第二醫院

楊開選 四川大學華西醫院

楊雋鈞 中國醫學科學院北京協和醫院

張 新 中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院

張國楠 四川省腫瘤醫院(電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院)

姜 潔 山東大學齊魯醫院

錢建華 浙江大學醫學院附屬第一醫院

鹿 欣 復旦大學附屬婦產科醫院

程曉東 浙江大學醫學院附屬婦產科醫院

謝 幸 浙江大學醫學院附屬婦產科醫院


妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)是一組來源于胎盤滋養細胞的疾病,包括良性的葡萄胎及惡性滋養細胞疾病等。流行病學調查顯示,葡萄胎在中國及亞洲某些地區發病率為2/1 000次妊娠;而在歐洲和北美發病率通常小于1/1 000次妊娠。近年來,亞洲某些國家葡萄胎的發生率有所下降,主要原因可能與經濟發展、飲食結構改善以及生育率下降相關。絨毛膜癌(絨癌)的發病率低,由于臨床上很多病例缺乏組織病理學證據,發生于葡萄胎后的絨癌與侵蝕性葡萄胎難以區分,故其準確發生率難以估算,為1/40 000~9/40 000次妊娠。胎盤部位滋養細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)和上皮樣滋養細胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor,ETT)比絨癌更為罕見, 其發生率占所有妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)的2%~3%。GTN屬于少見腫瘤,其治療方案和隨訪的指導意見缺乏前瞻性、隨機對照臨床試驗等高級別循證醫學證據的支持。


目前,國際上有多個GTD診治的指南[1-5]。本指南旨在制定針對中國該疾病診斷、治療和隨訪的策略。


1GTD的分類


根據世界衛生組織(World Health Organi-zation,WHO)2020年(第5版)女性生殖系統腫瘤病理學分類標準[6],GTD在組織學上可分為:① 葡萄胎,包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和侵蝕性葡萄胎/轉移性葡萄胎。② GTN, 包括絨癌、PSTT、ETT和混合性滋養細胞腫瘤。③ 腫瘤樣病變(tumor-like lesions),包括超常胎盤部位反應和胎盤部位結節/斑塊。④ 異常(非葡萄胎)絨毛病變。雖然WHO分類將侵蝕性葡萄胎列為交界性或生物學行為不確定腫瘤,但在臨床上仍將其歸類于惡性腫瘤,并與絨癌合稱為GTN。由于GTN獨特的組織學來源及生物學行為,使其成為最早可以通過化療治愈的實體腫瘤。


2葡萄胎

葡萄胎是以胚胎發育異常、胎盤絨毛水腫增大伴滋養細胞增生為特征的異常妊娠。中國流行病學調查顯示,葡萄胎發生率約為0.81‰(以千次妊娠計算),若以多次妊娠中1次葡萄胎計算,其發生率為1∶1 238[7]。根據肉眼標本及顯微鏡下所見特點、染色體核型分析、細胞遺傳特性及臨床表現,可將良性葡萄胎分為完全性葡萄胎及部分性葡萄胎兩種類型。


2.1 葡萄胎的診斷


2.1.1 臨床診斷


較常見的臨床表現為異常子宮出血、β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)明顯升高和特征性的超聲影像[8]。臨床診斷依據如下。


2.1.1.1 臨床表現


60%的葡萄胎妊娠存在異常子宮出血。其他臨床表現包括妊娠劇吐、甲亢、早發型子癇前期和因卵巢黃素化囊腫引起的腹脹。


2.1.1.2 臨床檢查


葡萄胎臨床檢查常伴/不伴陰道血跡,子宮異常增大、質軟。


2.1.1.3 輔助檢查


輔助檢查包括超聲檢查及血清β-hCG水平測定。超聲檢查推薦經陰道彩色多普勒超聲檢查,有助于鑒別葡萄胎、多胎妊娠或胎兒畸形。早孕期超聲檢查的特征性表現如下[9-10]:完全性葡萄胎的超聲特征包括孕5~7周的息肉樣腫塊,孕8周后絨毛組織增厚囊性變及缺乏可識別的孕囊;部分性葡萄胎表現為胎盤增大,回聲雜亂。應用這些標準,完全性葡萄胎和部分性葡萄胎診斷的靈敏度分別為95%和20%。此外,回顧性研究提出其他的超聲軟指標[11],包括胎盤內囊性間隙、胎囊橫徑與前后徑之比>1.0∶1.5,增加這些指標后,清宮前完全性葡萄胎及部分性葡萄胎的確診率可以達到86.4%和41.4%。當超聲檢查無法確診時,可行MRI及CT等影像學檢查。


2.1.2 組織學診斷


組織學診斷是葡萄胎最重要和最終的診斷依據。葡萄胎每次清宮的刮出物必須全部送組織學檢查。完全性葡萄胎組織學特征為絨毛水腫增大,大小不等,多數絨毛可見中央水池;細胞滋養細胞和合體滋養細胞彌漫增生,在絨毛周圍呈環狀分布;絨毛間質一般無血管,但可見明顯的核碎裂。部分性葡萄胎可見正常絨毛與水腫絨毛混合存在;水腫絨毛輪廓不規則,呈扇貝樣,某些增大的絨毛可見中央水池;滋養細胞增生通常為局灶性,可見雜亂的增生滋養細胞簇從絨毛表面向外呈放射狀排列;部分滋養細胞陷入絨毛間質內形成包涵體;同時可見胚胎發育的證據,如胚胎組織或胎兒、絨毛間質血管內出現有核紅細胞等。


染色體核型檢查和免疫組織化學P57Kip2有助于完全性和部分性葡萄胎的鑒別診斷[12]。完全性葡萄胎的染色體核型為二倍體,部分性葡萄胎通常為三倍體。P57Kip2的基因是一個父系印記母系表達基因,完全性葡萄胎細胞滋養細胞和絨毛間質細胞呈P57Kip2核染色陰性;而部分性葡萄胎則相反,細胞滋養細胞和絨毛間質細胞呈P57Kip2核染色陽性。


2.2 葡萄胎的臨床處理及治療原則


臨床診斷為葡萄胎時,應進一步進行血β-hCG定量測定和胸片或肺CT檢查,后者可以排除轉移,同時為隨訪奠定基礎。葡萄胎一經臨床診斷,應盡快予以B超引導下清宮術[13],不推薦藥物流產。


2.2.1 葡萄胎清宮術的術前準備


術前應詳細了解患者一般情況及生命體征:完善術前檢查,包括血常規、尿常規、血生化檢查、甲狀腺功能、血型、Rh陰性血型患者應準備抗D人免疫球蛋白。合并重度妊娠期高血壓疾病或心力衰竭者,應積極對癥治療,待病情平穩后予以清宮。此外,應建立靜脈通路,配血并保持靜脈通路開放。


2.2.2 術中注意事項


① 充分擴張宮頸,從小號擴宮棒依次擴張至8號以上,避免宮頸管過緊影響操作,進而減少損傷。術前用物理方法或前列腺素促進宮頸成熟不會增加進展為GTN的風險[14]。② 盡量選用大號吸管,以免葡萄胎組織堵塞吸管而影響操作,如遇葡萄胎組織堵塞吸頭,可迅速用卵圓鉗鉗夾,基本吸凈后再用刮匙沿宮壁輕刮2~3周。③ 建議由有經驗的醫師進行以上操作。如果術中出血多,可給予縮宮素10 U,加至500 mL葡萄糖/葡萄糖氯化鈉溶液中靜脈滴注。縮宮素應在宮口已擴大、開始吸宮后使用,避免因宮口未開時子宮收縮,滋養細胞經擠壓后由靜脈系統擴散。④ 由于葡萄胎子宮極軟,易發生穿孔,因此建議清宮術在B超引導下進行。目前主張對子宮大小<妊娠12周者,爭取1次清凈,若高度懷疑葡萄胎組織殘留則必須再次清宮。此外,當清宮后臨床疑似GTN時,也可進行再次清宮。一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗結果顯示[15],這類患者行2次清宮術后有40%可以避免化療,且手術并發癥發生率低。⑤ 對于Rh陰性血型患者,在清宮術后可預防性應用抗D免疫球蛋白。


2.2.3 術后處理


2.2.3.1 吸宮術后的處理


仔細檢查并記錄清出物的質量(g)、出血量(mL)、水泡狀胎塊的直徑(cm),觀察術后陰道流血情況。注意患者生命體征及子宮收縮情況,將吸刮出物送病理學檢查,有條件者可進行葡萄胎組織親源性檢測。


2.2.3.2 黃素化囊腫的處理


葡萄胎清除后,大多數黃素化囊腫均能自然消退,無需處理。若發生囊腫扭轉,需及時手術探查。如術中見卵巢血運尚可,可將各房囊內液穿刺吸出,使囊腫縮小自然復位,無需手術切除卵巢。如血運障礙甚至卵巢已有變色壞死,則應切除患側卵巢。


2.2.3.3 子宮穿孔的處理


如吸宮開始不久即發現子宮穿孔,應立即停止吸宮操作,同時行腹腔鏡或開腹探查,根據患者的年齡及對生育的要求決定手術方式(如剖宮取胎、子宮修補或切除子宮等)。如在葡萄胎已基本吸凈后發生子宮穿孔,則應停止操作,嚴密觀察。如無活動性子宮出血,也無腹腔內出血征象,可等待1~2周后超聲復查以決定是否再次清宮;如疑有內出血則應進行超選擇性子宮動脈栓塞術或盡早手術探查。


2019年的一項Meta分析[16]顯示,對于40歲以上、無生育要求的葡萄胎患者,可以直接行子宮切除術來替代吸宮術。但手術有一定難度,要求由有經驗的醫師完成,術后仍需要密切隨訪。考慮到子宮切除并不減少遠處轉移發生的可能性,因此,不建議以此作為葡萄胎吸宮術的首選替代方法。


2.2.4 預防性化療


大多數葡萄胎可經清宮治愈,但仍有部分病例可發展為GTN。完全性葡萄胎惡變率約為20%[17],當存在某些高危因素時,惡變率明顯上升。血β-hCG>1×106 U/L、子宮體積明顯大于停經月份或并發黃素化囊腫(尤其是直徑>6 cm)時,惡變率可高達40%~50%,且隨著年齡增加,惡變率也將升高,年齡超過40歲時,惡變率可達37%[18],而超過50歲時,可高達56%。重復性葡萄胎患者,惡變機會也增加3~4倍。對于有惡變高危因素的葡萄胎患者,如果規律隨訪困難,可以給予預防性化療。預防性化療以單藥方案為宜,可選用放線菌素D(actinomycin D,Act-D)、甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)(表3)。β-hCG恢復正常后,不再需要鞏固化療。


2.2.5 雙胎之一合并葡萄胎的管理


完全性葡萄胎與正常胎兒共存(complete hydatidiform mole with co-existing fetus,CHMCF)是一種罕見情況,發生率為1/100 000~1/22 000次妊娠,發生率可伴隨誘導排卵及輔助生育技術應用的增加而升高。


細胞遺傳學分析對于診斷CHMCF至關重要。當無法鑒別CHMCF或單胎部分性葡萄胎時,應考慮行侵入性產前診斷檢查胎兒染色體核型。若胎盤異常(如懷疑胎盤間質發育不良或異常),也應考慮行侵入性產前診斷。


CHMCF患者是否繼續妊娠必須充分考慮到患者的意愿、醫療條件以及胎兒存活的可能性,應強調遵循個體化處理的原則。如果患者有強烈的生育意愿,應充分告知圍產期相關疾病發生風險可能增加;早期流產(40%)和早產(36%)的風險均增加;進展為GTN的風險也較高,從15%~20%增加到27%~46%[19-20]。妊娠期間應加強產科并發癥的監測。終止妊娠時,建議對胎盤行組織學檢查,終止妊娠后還應密切隨訪血β-hCG水平。


2.2.6 隨診


葡萄胎排出后,應每周檢測血hCG或β-hCG,滴度應呈對數下降,一般在8~12周恢復正常。正常后繼續隨訪血β-hCG 3~4次,之后每個月監測血β-hCG 1次,至少持續6個月[21]。


葡萄胎隨訪期間應采用可靠的方法避孕,避孕方法首選避孕套或口服避孕藥[22]。不建議選用宮內節育器[23],以免穿孔或混淆子宮出血的原因。葡萄胎后如果β-hCG自然降至正常,發生滋養細胞腫瘤的概率不足1%[24-25],故葡萄胎后6個月若β-hCG已降至正常者可以妊娠。即使發生隨訪不足6個月的意外妊娠,只要孕前β-hCG已恢復正常,也無需終止妊娠。1次葡萄胎妊娠后再次葡萄胎妊娠的發生率為0.6%~2.0%,連續發生葡萄胎后再次發生葡萄胎的風險更高,因此,對于葡萄胎后的再次妊娠,應在早孕期間行超聲和β-hCG動態監測,以明確是否為正常妊娠,分娩后也需隨訪直至正常。


3侵蝕性葡萄胎


侵蝕性葡萄胎又稱惡性葡萄胎,與良性葡萄胎有所不同。良性葡萄胎的病變局限于子宮腔內,而侵蝕性葡萄胎的病變則已侵入肌層或達子宮外,水腫絨毛可累及陰道、外陰、闊韌帶或盆腔。若葡萄胎組織穿破子宮壁,可引起腹腔內大出血,也可侵入闊韌帶內形成宮旁腫物。侵蝕性葡萄胎還可以經血液循環轉移至陰道、肺,甚至腦部,形成轉移性葡萄胎。根據轉移部位的不同可引起相應癥狀,預后不良。


3.1 病理學特征


侵蝕性葡萄胎的病理學特征為葡萄胎水腫絨毛進入肌層、血管或子宮以外的部位。葡萄胎組織的肌層侵蝕可以是淺表的,也可以蔓延到子宮壁,導致穿孔并累及韌帶和附件。肉眼觀察,病灶處可見局部出血或有水腫絨毛。鏡下見胎盤絨毛和異型增生滋養細胞出現在子宮肌層、血管或遠隔部位;絨毛水腫常不顯著,滋養細胞增生程度也有較大差異。


如果被檢查的部位(子宮或子宮外)不能確切地辨認出絨毛,僅有高度異型增生滋養細胞,則診斷為絨癌更為恰當。為了避免錯誤歸類,必須連續切片,盡可能確認病變組織是否存在絨毛結構。


3.2 臨床表現


3.2.1 陰道流血


陰道流血為本病最常見的癥狀。葡萄胎清宮后持續異常子宮出血時,應高度警惕侵蝕性葡萄胎的可能。


3.3.2 腹痛及腹部包塊


子宮病灶增大明顯時,可出現下腹疼痛及腹部包塊。若病灶突破子宮漿膜層,可引起腹痛加重,甚至發生內出血性休克。


3.2.3 其他侵襲轉移癥狀


血β-hCG過高者,需檢查是否合并妊娠期高血壓病;若出現痰中帶血或咯血,應警惕肺轉移;腦轉移患者可出現劇烈頭痛、惡心嘔吐,甚至偏癱等神經系統癥狀;膀胱轉移者可出現血尿。


3.3 診斷


葡萄胎后GTN診斷標準如下[4]:① 升高的血β-hCG水平呈平臺(±10%)達4次(第1、7、14、21天),持續3周或更長;② 血β-hCG水平連續上升(>10%)達3次(第1、7、14天),持續2周或更長;③ 組織學診斷為侵蝕性葡萄胎或絨癌。


診斷時需注意排除妊娠物殘留和再次妊娠。如果不能除外者,建議再次清宮,必要時可行宮腔鏡檢查。


對于有可疑轉移的患者,應當行盆腔B超/MRI、肺CT/胸片檢查,當肺部有較大轉移病灶時進行頭部及腹部CT、MRI或B超檢查評估病變轉移范圍,以確定國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)評分和分期[4]。PET/CT在臨床分期的評價中沒有明顯的優勢,不推薦常規檢查,但在僅有β-hCG升高而診斷不清的患者中可協助診斷。


3.4 鑒別診斷


侵蝕性葡萄胎應與胎盤植入、超常胎盤部位反應、葡萄胎殘余以及絨癌相鑒別。


3.4.1 胎盤植入


胎盤植入的主要特征是缺乏底蛻膜,絨毛直接黏附侵入子宮肌層,但絨毛沒有侵蝕性葡萄胎特有的水腫性變化,滋養細胞也無明顯增生。


3.4.2 超常胎盤部位反應


超常胎盤部位反應與侵蝕性葡萄胎有時難以區分,尤其是當侵蝕性葡萄胎絨毛數量很少時不易識別。超常胎盤部位反應的特征為種植部位中間型滋養細胞過度增生,對子宮內膜和子宮肌層形成廣泛的滋養層侵蝕,但是缺乏水腫性絨毛。


3.4.3 葡萄胎殘余


葡萄胎殘余可導致子宮復舊不良及持續異常子宮出血,超聲檢查及再次刮宮有助于鑒別早期侵蝕性葡萄胎及殘余葡萄胎。


3.5 臨床分期及預后評分


具體內容參考絨癌部分:4.4臨床分期及預后評分標準。


3.6 治療


具體內容參考絨癌部分:4.5治療原則及方案。


3.7 預后


在發現有效的化療藥物之前,侵蝕性葡萄胎的死亡率可達25%,自20世紀50年代后期證實大劑量甲氨蝶呤能有效地治療該腫瘤,以及隨后發現了一系列有效化療藥物,侵蝕性葡萄胎已基本無死亡病例發生。


影響預后的主要因素有:年齡、終止妊娠至治療開始的間隔時間、血β-hCG水平、FIGO分期及是否規范治療等。


4絨癌


絨癌是一種高度惡性的滋養細胞腫瘤,其特點是滋養細胞失去了原來的絨毛或葡萄胎結構,浸潤入子宮肌層,造成局部嚴重破壞,并可轉移至其他任何部位。絕大多數絨癌繼發于正常或不正常的妊娠之后,稱為“妊娠性絨癌”,主要發生于育齡婦女。


4.1 病理學特征


大體上常為暗紅色出血性腫塊,伴不同程度壞死。鏡下成片異型增生的滋養細胞浸潤周圍組織和血管,腫瘤細胞大多數呈雙相分化,可見細胞滋養細胞和合體滋養細胞密切混合,并可見少許中間型滋養細胞。腫瘤中央出血壞死,僅在周邊見腫瘤細胞存活。腫瘤缺乏新生血管,可見假性血管網,血池周圍環繞滋養細胞。同時腫瘤內找不到絨毛組織。


4.2 臨床表現


4.2.1 前次妊娠史


絨癌可繼發于正常或不正常妊娠之后,前次妊娠可為葡萄胎,也可為流產、足月產或異位妊娠。前次妊娠后至發病間隔時間不定,有的妊娠開始即可發生絨癌,有的報道間隔期可長達18年。


4.2.2 癥狀和體征


常見癥狀為葡萄胎排空、流產或足月產后出現異常子宮出血。絨癌出現遠處轉移后的癥狀與轉移部位密切相關,如陰道轉移瘤破裂可發生陰道大出血;若發生肺轉移,可出現咯血、胸痛及憋氣等癥狀;若發生腦轉移,可表現為頭痛、嘔吐、抽搐、偏癱甚至昏迷等。長期陰道流血者可發生嚴重貧血,甚至惡病質。


4.2.3 婦科檢查


合并出血時可發現陰道有暗紅色分泌物,雙合診子宮增大、柔軟、形狀不規則,有時可觸及宮旁兩側子宮動脈有明顯搏動,并可觸到像“貓喘樣”的血流漩渦征象,這一征象是因為宮旁組織內有轉移瘤或動靜脈瘺的形成。懷疑宮旁動靜脈瘺時,應考慮行盆腔MRI評估病情,在臨床處理時要警惕大出血的可能。


4.3 診斷


根據葡萄胎排空后或流產、足月分娩、異位妊娠后出現陰道流血和(或)轉移灶及其相應癥狀和體征,應考慮GTN可能。GTN可以沒有組織學診斷,而僅根據臨床表現及實驗室檢查結果作出診斷,β-hCG水平變化是臨床診斷的主要依據,影像學證據是重要的輔助診斷方法,但不是必需的。當可以獲取組織時,應進行組織學診斷,若在子宮肌層內或子宮外轉移灶組織中見到絨毛或退化的絨毛陰影,則診斷為侵蝕性葡萄胎,若僅見成片增生的滋養細胞浸潤及出血壞死,未見絨毛結構,則診斷為絨癌。


4.3.1 葡萄胎后GTN診斷標準[4]


葡萄胎后GTN診斷標準:① 升高的血β-hCG水平呈平臺(±10%)達4次(第1、7、14、21天),持續3周或更長;② 血β-hCG水平連續上升(>10%)達3次(第1、7、14天)持續2周或更長;③ 組織學診斷為侵蝕性葡萄胎或絨癌。


4.3.2 非葡萄胎后GTN(絨癌)診斷標準


非葡萄胎后GTN(絨癌)診斷標準為:① 流產、足月產、異位妊娠終止后4周以上,血β-hCG水平持續在高水平,或曾經一度下降后又上升,已排除妊娠物殘留或排除再次妊娠;② 組織學診斷為絨癌。


4.4 臨床分期及預后評分標準


4.4.1 分期的沿革與標準


國際滋養細胞腫瘤學會(International Society for the Study of Trophoblastic Diseases,ISSTD)于1998年即提出了新的GTN分期與預后評分修改意見,并提交FIGO討論,FIGO于2000年審定并通過了該分期標準(表1)。


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4.4.2 預后評分系統


目前應用FIGO于2000年審定并通過的分期及預后評分標準(表2),該評分系統更加客觀地反映了GTN患者的實際情況,在疾病診斷的同時更加簡明地指出了患者除分期之外的疾病程度及預后危險因素。期別早的患者可能為高危組患者,而一些期別晚的患者可能屬于低危組。值得強調的是,診斷時分期與評分系統的結合,更有利于患者治療方案的選擇及對預后的評估。TNM分期在GTN中很少應用(附錄Ⅰ)。


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4.5 治療原則及方案


治療原則以化療為主,輔以手術和放療等其他治療手段。治療方案的選擇根據FIGO分期、預后評分、年齡、對生育的要求和經濟情況等綜合考慮,實施分層或個體化治療。


4.5.1 低危GTN的治療


低危GTN治療方案的選擇主要取決于患者有無子宮外轉移灶和保留生育功能的要求。


4.5.1.1 化療方案的選擇


對于低危患者,可以采用單藥化療。單藥方案在下列患者中成功率更高:預后評分0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理學診斷為非絨癌患者。常用的一線藥物有MTX和Act-D,常用單藥方案見表3。目前尚無推薦某種單藥或哪種給藥方案優于其他方案。Meta分析結果[26-27]顯示,Act-D的5 d方案、Act-D沖擊方案及MTX多天方案相對療效更好。對于預后評分5~6分或病理學診斷為絨癌的低危患者,一線采用單藥化療的失敗風險明顯增高,可以參照預后評分高危患者的方案選擇聯合化療。


4.5.1.2 藥物的更換


9%~33%的低危GTN患者首次單藥化療后會產生耐藥或對化療方案不耐受。單藥化療耐藥的定義[1]:原發耐藥指在開始應用單藥化療的前兩個療程即出現β-hCG升高或平臺(下降<10%);繼發耐藥指開始化療時有效,隨后β-hCG在兩個療程中呈現平臺或升高。


當對第1種單藥化療有反應,但因毒性無法耐受時,可更換另一種單藥。如果出現單藥耐藥,β-hCG呈現平臺且<300 U/L,可以改為另一種單藥化療。如果β-hCG呈現平臺且>300 U/L,或β-hCG升高,或出現新病灶,或對兩種單藥化療均反應不佳時,建議改為聯合化療。


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4.5.1.3 停止化療指征


β-hCG正常后鞏固化療2~3個療程。對于β-hCG正常而影像學異常的患者不建議繼續化療,因為β-hCG是反映腫瘤活性的可靠指標。


4.5.2 高危GTN的治療


4.5.2.1 治療原則


高危GTN的治療原則以聯合化療為主,必要時結合手術、放療等其他治療。


4.5.2.2 化療方案


高危GTN的化療方案首選EMA-CO方案或以5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)/氟尿苷(floxuridime,FUDR)為主的聯合化療方案。EMA-CO方案(依托泊苷、甲氨蝶呤、Act-D、環磷酰胺和長春新堿)初次治療高危轉移病例的完全緩解率及遠期生存率均在90%以上,最常見的不良反應為骨髓抑制,其次為肝腎毒性。由于粒細胞集落刺激因子骨髓支持和預防肝腎毒性藥物及止吐藥物的支持,EMA-CO方案的計劃化療劑量強度已可得到保證。


中國GTN相對高發,在治療高危病例方面也取得了豐富的經驗,以5-FU/FUDR為主的聯合化療方案包括FAV(5-FU/FUDR、Act-D和長春新堿)和FAEV(5-FU/FUDR、Act-D、依托泊苷和長春新堿),治療高危和耐藥GTN的完全緩解率達80%以上。由于不同地區醫療條件存在差異,其他化療方案可依據各地區醫療條件及可選擇藥物進行選擇,常見聯合化療方案具體藥物及劑量見表4~8。


停止化療的指征為β-hCG正常后再鞏固化療3~4個療程。


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4.5.2.3 手術


作為輔助治療,當發生腫瘤浸潤導致致命性出血以及化療耐藥病灶等特定情況下才行手術。


⑴ 子宮切除術:對于大病灶、耐藥病灶或病灶穿孔出血時,應在化療的基礎上進行手術。年輕女性應保留卵巢。對有生育要求的患者,若血β-hCG水平不高、耐藥病灶為單個及子宮外轉移灶已控制時,可考慮行病灶切除術。


⑵ 肺葉切除術:對肺孤立的耐藥病灶可考慮行肺葉切除術。指征包括全身情況良好、子宮原發病灶已控制、無其他轉移灶、肺部轉移灶為孤立性結節、β-hCG盡可能接近正常水平。


4.5.2.4 放療


放療作為化療的補充,主要用于腦轉移和胸部、盆腔殘存病灶或耐藥病灶的治療。


⑴ 放療適應證:① 腦轉移,包括多發性腦轉移、癥狀性腦轉移和腦部寡轉移;② 陰道、宮頸等轉移灶急性出血,病灶廣泛,局部/介入止血無效,可考慮加用放療;③ 胸部、盆腔團塊轉移灶化療消退不滿意者或化療后殘存病灶;④ 耐藥病灶且無法進行手術切除;⑤ 腫瘤壓迫產生癥狀時,可以行姑息性放療縮小腫瘤,減輕癥狀。


⑵ 放療技術的選擇:包括適型調強放療


(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)、容積調強放療(volumetric-modulated arc thera-py,VMAT)、螺旋斷層放療(TOMO)、立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)。常規放療和三維適形放療(three-di-mensional conformal radiotherapy,3D-CRT)的使用正在逐漸減少。立體定向放療包括射波刀、速鋒刀等X刀技術;伽馬刀技術的應用亦逐漸減少。


⑶ 放療方案:胸部病灶和盆腔病灶常使用IMRT和VMAT,腦轉移的病灶根據病灶數量選擇TOMO或SBRT。SBRT常用于腦部寡轉移(1~5個病灶),TOMO可用于腦部寡轉移病灶,亦可進行全腦放療并同步給予腫瘤區域加量。在腦部放療中,應同時采用脫水、止血及全身支持治療,以便放療順利進行。待腦部轉移灶控制后,及時進行全身化療以根治腫瘤。對于陰道及宮頸的轉移病灶需要放療控制出血時,可用局部放療配合全身化療,尤其是陰道腔內±插植放療,單次量高,數次后即可達到止血,腫瘤往往迅速消退。對于耐藥病灶的放療,放療野應包括受累區域,給予高姑息劑量,可采用IMRT或VMAT。


4.5.3 極高危GTN的治療


4.5.3.1 診斷


極高危GTN指的是預后評分≥13分及伴有肝、腦或廣泛轉移的高危病例[28]。


4.5.3.2 治療


可直接選擇EP-EMA等二線方案[29]。這類患者如果一開始就采用標準多藥聯合化療,可能會造成嚴重的骨髓抑制導致大出血、敗血癥,甚至多器官衰竭,可在標準化療前先采用低劑量的誘導化療,如EP方案[30](依托泊苷100 mg/m2和順鉑20 mg/m2,2 d,每周1次,共1~3周)或AE方案[31](Act-D 500 μg和依托泊苷100 mg/m2,1~3 d,療程間隔2周),待病情緩解后,轉為標準化療方案。血β-hCG正常后鞏固治療3~4個療程。


4.5.4 高危耐藥和復發GTN的處理


4.5.4.1 高危GTN的耐藥和復發標準


⑴ 耐藥標準:目前尚無公認的耐藥標準。高危患者接受聯合化療后,一般認為化療過程中出現如下現象應考慮為耐藥:經連續2個療程化療后,血β-hCG未呈對數下降或呈平臺(下降<10%)甚至上升,或影像學檢查提示腫瘤病灶不縮小甚至增大或出現新的病灶。


⑵ 復發標準:治療后血β-hCG連續3次陰性3個月后出現血β-hCG升高(除外妊娠)或影像學檢查發現新病灶。


4.5.4.2 耐藥和復發GTN治療方案選擇


化療前完善輔助檢查(包括胸部及腹部CT、盆腔及腦部MRI),必要時可行PET/CT檢查[32]。治療前需要重新進行預后評分。可選擇的化療方案包括FAEV、EMA-EP、ICE(依托泊苷、異環磷酰胺和卡鉑)、VIP(依托泊苷、異環磷酰胺和卡鉑)、TE/TP(紫杉醇、順鉑/紫杉醇和依托泊苷)、BEP(博萊霉素、依托泊苷和順鉑)等,具體用法見表4~8。對于多藥耐藥的患者,可考慮選擇大劑量化療聯合自體干細胞移植[33-34]、靶向治療及PD-1/PD-L1抗體(例如pembrolizum-ab)單獨使用或聯合化療[35-36]。動脈灌注化療可提高耐藥、復發患者的療效。停止化療指征仍然為血β-hCG正常后再鞏固化療3~4個療程。


4.5.4.3 手術治療的價值


手術治療以及手術時機的選擇在高危耐藥和復發患者的治療中非常重要。耐藥性GTN患者的手術指征為:患者一般情況好,可耐受手術;轉移灶為孤立的可切除病灶;無手術切除部位以外的活躍性轉移灶;術前血β-hCG應盡可能接近正常水平。


4.6 隨訪


GTN在治療結束后應嚴密隨訪,第1年每月隨訪1次,第2~3年每3個月隨訪1次,以后每年1次共5年。目前證據顯示,高危患者治療結束5年后再復發病例少見,因此建議至少隨訪5年。高危患者治療后全身影像學檢查可作為評估殘留病灶或變化的方法,當出現疾病復發時,有助于轉移病灶的定位及監測。


目前研究結果顯示,化療后12個月內妊娠者,與普通人群相比,未增加流產、異位妊娠、再次葡萄胎和死產發生風險,與化療12個月后妊娠相比,GTN的復發風險也沒有增加[37-38],但考慮到化療藥物的生殖系統毒性,建議隨訪期間嚴格避孕1年。如果在血β-hCG正常后的隨訪期間短期內意外妊娠,需要與患者充分溝通,權衡利弊,進行個體化的處理。


5中間型滋養細胞腫瘤


5.1 PSTT


PSTT是起源于胎盤種植部位的一種特殊類型的滋養細胞腫瘤,腫瘤幾乎完全由中間型滋養細胞組成,是相對少見的GTD,多數不發生轉移,預后良好。少數病例可發生子宮外轉移,則預后不良。


5.1.1 診斷


PSTT的確診有賴于組織病理學檢查,大部分患者可通過刮宮標本作出組織病理學診斷,但要全面、準確地判斷腫瘤細胞侵入子宮肌層的深度和范圍,必須依靠手術切除的子宮標本。PSTT大體上主要為息肉樣或內生性腫塊,邊界欠清,切面黃褐色,可見灶性出血壞死。鏡下可見圓形或多角形中間型滋養細胞單個或成束在平滑肌纖維間浸潤性生長,但是不破壞平滑肌。免疫組織化學染色PSTT彌漫表達種植部位滋養細胞標志物HPL、CD146等。


5.1.2 臨床表現


PSTT高發于育齡婦女,多表現為異常子宮出血。子宮均勻性或不規則增大,少數發生子宮外轉移的患者可出現相應轉移部位癥狀或體征。PSTT中含有很少的合體滋養細胞,而β-hCG主要由合體滋養細胞產生,因而這類腫瘤的血β-hCG水平多數正常或輕度升高。血清中人胎盤泌乳素(human placental lactogen,hPL)水平一般為輕度升高或正常。影像學檢查均缺乏特異性,超聲、MRI、CT等檢查可用于輔助診斷。


5.1.3 分期


PSTT采用GTN的解剖學分期來評價疾病的轉移情況,但預后評分不適用,β-hCG水平與腫瘤負荷、疾病轉歸也無相關性。


5.1.4 預后


一般認為,當出現下列情況之一者為高危,預后不良[39]:① 核分裂象>5個/10個HPF;② 距前次妊娠時間>2年;③ 子宮外轉移;④ 深肌層浸潤、淋巴脈管間隙浸潤(lymphovascular space invasion,LVSI)、彌漫壞死。此外, FIGO晚期、病程大于4年及出現細胞質透亮的腫瘤細胞是獨立的不良預后因素。


5.1.5 治療方案及原則


5.1.5.1 手術


手術是首選的治療方法,手術范圍為全子宮切除術。年輕婦女若病灶局限于子宮,卵巢外觀正常,可保留卵巢。對于非高危PSTT患者,手術后不必給予任何輔助治療。關于淋巴結轉移率目前未見相關報道,是否在手術中行淋巴結活檢需要根據術前影像學檢查及術中探查結果決定。


5.1.5.2 化療


化療主要作為高危患者子宮切除后的輔助治療,應選擇聯合化療,可選的化療方案包括FAEV、EMA-CO、EMA-EP和TP/TE等。實施化療的療程數同高危GTN。


5.1.5.3 保留生育功能治療


對年輕、渴望生育、低危且病灶局限的PSTT患者,可在充分知情同意的前提下,采用徹底刮宮、子宮病灶切除和(或)聯合化療等方法[40]。病變彌漫者不適用保守性治療。保守性治療后若出現持續性子宮病灶和血β-hCG水平異常,則應考慮子宮切除術。


5.1.6 隨訪


隨訪內容基本同絨癌,但由于血β-hCG水平多數正常或輕度增高,影像學檢查更為重要。有條件的醫療單位可選擇行增強MRI檢查。


5.2 ETT


ETT非常罕見,起源于絨毛膜型中間型滋養細胞,可與絨癌或PSTT合并存在。


5.2.1 診斷


ETT的診斷需要依靠組織病理學檢查。腫瘤常在子宮形成結節狀隆起,邊界較清,局灶可見明顯浸潤。大體見實性、褐色或黃色腫塊,可見灶性出血、壞死。鏡下可見相對單一的上皮樣腫瘤細胞呈巢狀、條索狀或團塊狀排列,腫瘤內常見地圖樣壞死。免疫組織化學染色顯示ETT彌漫表達P63,僅灶性表達HPL、CD146。


5.2.2 臨床表現


本病可以繼發于各種妊娠,最多見于足月妊娠后,臨床表現缺乏特異性,約70%出現異常子宮出血,血β-hCG水平輕中度升高。


5.2.3 鑒別診斷


宮頸部位的ETT需要與宮頸鱗癌相鑒別,宮體部位的ETT需要鑒別子宮肌瘤或其他妊娠相關疾病如異位妊娠、絨癌等。


5.2.4 治療方案及原則


手術是ETT主要的治療手段,本病對化療不敏感。如果采用化療,應直接選擇聯合化療,方案包括FAEV、EP-EMA、EMA-CO等。對于有遠處或廣泛轉移的患者,高強度化療可能有一定作用[41]。考慮到ETT具有較強的侵襲行為和對化療的不敏感性,目前不常規推薦保留生育功能的手術。


5.2.5 預后


雖然ETT生長緩慢,但相比PSTT而言其惡性程度明顯更高,一旦出現轉移或復發,治療效果通常不佳。不良預后因素包括:FIGO分期晚[42],存在子宮多發病灶,侵及子宮全層并累及漿膜層,細胞低分化,細胞異型,核分裂指數高或存在血管侵襲等[43]。子宮外病灶要進一步區分,子宮外的盆腔種植性病灶的預后要好于經血行轉移的病灶(如肺轉移)。


5.3 胎盤部位結節(placental site nodule,PSN)和非典型胎盤部位結節(atypical placental site nodule,APSN)


多年以來,PSN被認為是臨床意義不大的良性中間型滋養細胞病變。伴或不伴非典型特征的PSN可與PSTT或ETT混和存在,也可逐漸發展為PSTT或ETT。非典型PSN患者10%~15%可能會進展為PSTT或ETT[44]。對于非典型PSN或局部病理不確定者,應對其組織病理進行集中復核。對于已完成生育的非典型PSN患者在沒有轉移性病灶的情況下可考慮行子宮切除術。如希望保留生育功能,則需要進一步咨詢和檢查。


[參考文獻]略