主編簡介


朱筧青,主任醫師,浙江省腫瘤醫院婦外科主任。現任中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員顧問、常委,CSCO婦科腫瘤專家委員會常委,國家癌癥中心卵巢癌質控專家委員會副主任委員,浙江省抗癌協會婦科腫瘤專業委員會主任委員,浙江省醫學會婦科腫瘤委員會副主任委員,浙江省腫瘤防治聯盟婦科腫瘤委員會主任委員,浙江省抗癌協會理事,浙江省醫學會理事等。


子宮肉瘤診斷與治療指南(2021年版)


中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會


[關鍵詞]子宮肉瘤;診斷;治療;指南


子宮肉瘤診斷與治療指南(2021年版)


編寫專家


主 編:

朱筧青 中國科學院大學附屬腫瘤醫院(浙江省腫瘤醫院)


副主編:

高雨農 北京大學腫瘤醫院


秘 書:

陳仲波 中國科學院大學附屬腫瘤醫院(浙江省腫瘤醫院)


主要編寫人員(按姓氏筆畫排序):

王長河 山東省濟寧市第一人民醫院

王純雁 中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院

田小飛 陜西省腫瘤醫院

劉文欣 天津醫科大學腫瘤醫院

楊心鳳 江西省腫瘤醫院

楊慧娟 復旦大學附屬腫瘤醫院

沈丹華 北京大學人民醫院

張 翔 中國科學院大學附屬腫瘤醫院(浙江省腫瘤醫院)

陳雅卿 中國科學院大學附屬腫瘤醫院(浙江省腫瘤醫院)

易 萍 重慶醫科大學附屬第三醫院

鄭 虹 北京大學腫瘤醫院

柯曉慧 溫州市腫瘤醫院

段 微 首都醫科大學附屬北京婦產醫院

康 山 河北醫科大學附屬第四醫院

程靜新 同濟大學附屬東方醫院

謝 榕 福建省腫瘤醫院

顏笑健 溫州醫科大學附屬第一醫院


子宮肉瘤約占所有女性生殖道惡性腫瘤的1%,占子宮體惡性腫瘤的3%~7%[1],其病因尚不明確。長期使用他莫昔芬可使子宮肉瘤的發病風險增加3倍;接受盆腔放射治療者遠期繼發子宮肉瘤的可能性也明顯升高[1]。由于影像學檢查難于在術前辨別子宮體腫瘤的良惡性,許多患者就診時常被診斷為子宮良性疾病,在術后病理學檢查時才得以確診為子宮肉瘤。腫瘤分期是子宮肉瘤患者最重要的預后因素。基于該病少見且臨床缺乏高級別證據支持,尚未達成最佳治療方案方面的共識。


1子宮肉瘤的組織病理學分類[2]


子宮肉瘤是一類惡性間葉組織源性腫瘤,其病理學類型及治療方案的選擇與預后密切相關,主要包括以下幾種類型。


1.1 子宮平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcoma,uLMS)


uLMS是呈現平滑肌分化的子宮間葉源性惡性腫瘤,占子宮肉瘤的40%~50%,占所有子宮體惡性腫瘤的1%~2%[1-2]。病理組織學類型包括梭形細胞型(普通型)、上皮樣型和黏液型,其中梭形細胞型(普通型)uLMS最為常見,腫瘤細胞為梭形,呈束狀排列,細胞核多形,具有異形,核分裂象通常≥4個/mm2,相當于≥10個/10 HPF(HPF指0.55 mm直徑的高倍鏡視野),出現腫瘤細胞壞死對于診斷梭形細胞型uLMS具有特征性意義。當腫瘤細胞主要(>50%)由圓形、多角形細胞組成時,且細胞核具有中-重度異型,核分裂象≥1.6個/mm2,相當于≥4個/10 HPF,則診斷為上皮樣型uLMS。黏液型uLMS最為少見,腫瘤具有豐富的黏液間質,細胞具有中-重度異型,但細胞較稀疏,核分裂象≥0.4個/mm2,相當于≥1個/10 HPF,腫瘤向周圍肌壁浸潤性生長。


1.2 子宮內膜間質肉瘤(endometrial stromal sarcoma,ESS)


ESS較少見,包括以下兩種類型。


1.2.1 低級別子宮內膜間質肉瘤(low-grade endometrial stromal sarcoma,LGESS)


LGESS發病率不足整個子宮惡性腫瘤的1%,是第二常見的子宮間葉源性惡性腫瘤,僅次于uLMS。腫瘤由類似于增生期子宮內膜間質細胞的腫瘤細胞組成,腫瘤細胞呈彌漫浸潤性生長,有時可見腫瘤細胞圍繞小血管漩渦狀生長。腫瘤舌狀浸潤肌層,或者出現淋巴管血管侵犯是診斷LGESS的病理學依據。免疫組織化學染色顯示腫瘤細胞雌激素受體(estrogen receptor,ER/孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性,CD10彌漫強陽性表達。分子病理學檢查結果顯示,約2/3的腫瘤出現多個基因的融合,其中以JAZF1-SUZ12基因融合最為多見。


1.2.2 高級別子宮內膜間質肉瘤(high-grade endometrial stromal sarcoma,HGESS)


HGESS是極為罕見的高度惡性腫瘤,尚無具體的發病率統計數據。腫瘤由一致的高級別的圓形或梭形細胞構成,核分裂象活躍,有時腫瘤中可見LGESS成分,腫瘤呈現膨脹、穿透及浸潤性生長。腫瘤細胞免疫組織化學染色常表達CyclinD1。分子病理學檢查結果顯示HGESS具有兩種主要分子遺傳學改變,最為常見的是YWHAE-FAM22 A/B基因重排,較為少見的是ZC3H7B-BCOR基因重排,后者腫瘤細胞經常呈梭形,間質伴有黏液變性。


1.3 未分化子宮肉瘤(undifferentiated uterine sarcoma,UUS)


UUS是指缺乏特異性分化的高度惡性間葉源性腫瘤,腫瘤細胞顯示高度的多形性及核異形性、核分裂象活躍、可見破壞性肌層侵犯,腫瘤缺乏特異性的免疫標志及分子遺傳學改變,病理學診斷時需除外HGESS、癌肉瘤以及未分化癌等高度惡性腫瘤。


1.4 其他罕見的類型


其他罕見的類型包括子宮腺肉瘤(adenos-arcoma)、血管周上皮樣細胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor,PEComa)以及橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)等。子宮腺肉瘤是由良性上皮和惡性間葉成分組成的腫瘤,占所有子宮肉瘤的5%~10%[1]。病理學表現為腫瘤呈現分葉狀,其間可見呈裂隙或擴張的襯覆良性子宮內膜上皮的腺體成分,腺體周圍可見袖套狀環繞的腫瘤性間質細胞,細胞豐富,呈現不同程度的異形性,核分裂象一般少見或不出現。多數情況下,腺肉瘤中的肉瘤成分為同源性,呈現子宮內膜間質或是平滑肌分化,此時腫瘤整體預后優于子宮其他肉瘤。當間質肉瘤成分生長明顯超過腺體成分,且細胞異形性增加,呈現高級別肉瘤表現或出現橫紋肌肉瘤等異源性分化時,稱為腺肉瘤伴肉瘤過度生長(adenosarcoma with sarcomatous overgrowth),此時腫瘤具有高侵襲性,預后差。此外,發生在子宮的PEComa近年陸續有報道,并且發現部分PEComa可以出現TFE3基因易位。診斷惡性PEComa需具備以下條件中的3個及以上:腫瘤>5 cm、浸潤性生長、細胞高度異形、核分裂象>1個/50 HPF、壞死以及血管侵犯。


2分期


采用國際婦產科聯盟(International Federa-tion of Gynecology and Obstetrics,FIGO)2009年修訂的分期標準(表1、2)。


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3診斷


子宮肉瘤常缺乏特異性的臨床表現,對短期內明顯增大的子宮平滑肌瘤應引起重視,尤其在絕經后婦女。盡管診斷性刮宮或子宮內膜活檢有助于診斷部分ESS,但敏感性較差。影像學無論是B超、CT、MRI或PET/CT,都難于在術前區分腫瘤的良惡性。MRI彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)對腫瘤的定位和定性有幫助,但結果尚待證實。臨床診斷應包括如下方面。


3.1 臨床表現


3.1.1 uLMS


uLMS是最常見的子宮肉瘤亞型,患者的癥狀和體征常與子宮平滑肌瘤相似,術前難于區分。多見于40歲以上女性,通常表現為異常陰道出血(56%)、可觸及的盆腔腫塊(54%)和(或)盆腔疼痛(22%)[1]。子宮平滑肌瘤與uLMS的比例約為800∶1。如果發現平滑肌瘤短期內增大(如6個月內增大1倍),應懷疑uLMS可能。未使用激素替代療法的絕經后婦女,如果子宮平滑肌瘤持續增大應懷疑為惡性。


3.1.2 LGESS


LGESS多見于40~55歲女性,其中50%以上發生于絕經前。患者通常表現為異常的子宮出血、盆腔疼痛和痛經,但多達25%的患者無任何癥狀。LGESS常發生在多囊卵巢、長期使用雌激素或三苯氧胺的女性[3]。卵巢是子宮外擴散最常見的部位,占1/3以上。由于LGESS生長緩慢,臨床多見遠期復發,因而需要長期隨訪。復發部位以盆腔和腹腔多見,肺和陰道少見。


3.1.3 HGESS


HGESS發病年齡28~67歲(平均50歲)。臨床表現為異常陰道出血、子宮增大或出現盆腔腫塊。惡性度介于LGESS和UUS之間,常在1年內復發。


3.1.4 UUS


UUS臨床罕見,通常發生在絕經后女性(平均60歲)。表現為絕經后陰道出血,或者繼發于子宮外擴散的癥狀與體征。60%的患者就診時已為晚期(Ⅲ或Ⅳ期)。該病預后差,生存期常短于2年[1]。


3.1.5 子宮腺肉瘤


子宮腺肉瘤好發于絕經后女性(平均58歲),但絕經前甚至在青少年時期也可發病(占30%)。典型的腫瘤在子宮腔內呈外生性息肉狀生長,可長在子宮腔下段,但子宮頸內膜或子宮外部位罕見。最多見的癥狀為異常陰道出血,部分患者可表現為盆腔部位疼痛或白帶增多等。


3.2 影像學檢查


影像學檢查包括彩色多普勒超聲檢查,胸、腹、盆腔CT或MRI檢查。必要時行PET/CT檢查。


3.3 病理學檢查


部分有癥狀的患者行診斷性刮宮或子宮內膜活檢,可提高LGESS的診斷準確率。術中懷疑惡性子宮腫瘤者應行快速冷凍切片病理學檢查,術后確診子宮肉瘤者需做ER和PR檢測。uLMS需重視與其他類型子宮平滑肌瘤鑒別,如富細胞性平滑肌瘤、不典型平滑肌瘤、奇異型平滑肌瘤、核分裂活躍的平滑肌瘤、上皮樣平滑肌瘤以及不能確定惡性潛能的平滑肌瘤等。


3.4 其他檢查


根據患者情況還可選擇X線、靜脈腎盂造影、膀胱鏡、胃腸造影或胃腸鏡等檢查。


4檢查


治療原則以手術為主,內分泌治療、化療和(或)放療為輔。


4.1 初始治療


4.1.1 手術


4.1.1.1術前或術中確診為子宮肉瘤的處理


子宮肉瘤的標準術式是全子宮切除術及雙附件切除術,一般不常規施行系統性盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除術,但術中應予探查,腫大或可疑淋巴結應予切除[4-6]。① 局限于子宮者:全子宮+雙附件切除;不能手術者:盆腔外照射±近距離放療和(或)全身系統性治療。② 子宮外有病灶者:全子宮+雙附件切除+轉移病灶切除,包括轉移淋巴結切除;不能手術者:盆腔外照射±近距離放療和(或)全身系統性治療。由于LGESS患者保留卵巢復發率極高,故建議雙側附件切除,也不提倡術后雌激素替代治療[1,7-8]。盡管有學者提出對于Ⅰ期LGESS患者經嚴格選擇可考慮保留卵巢[9],但仍需積累更多證據證實。子宮腺肉瘤發生卵巢轉移罕見,絕經前低危患者可考慮保留卵巢[10]。子宮肉瘤的手術強調完整地切除子宮腫瘤,切忌在腹腔內施行腫瘤分碎術[4,11]。


4.1.1.2 子宮良性疾病手術后病理學檢查確診為肉瘤的處理


由于子宮肉瘤常被誤診為子宮良性疾病,在實施手術后病理學檢查時才得以確診,故多數患者需補做手術。再次手術前應盡可能明確病理學類型,同時行影像學檢查(增強CT或MRI)明確有無盆腔以外的轉移灶。盆腔MRI對于判斷子宮外受侵或局部腫瘤殘留有一定優勢。組織切片做ER和PR檢測有助于決定年輕女性是否可能保留卵巢。通常再次手術需切除遺留的子宮、子宮頸或附件等。對于年輕的、ER陰性的早期uLMS患者,可謹慎保留一側卵巢。術中探查到腫大淋巴結或可疑轉移淋巴結應予以切除,對于宮外轉移病灶應切除干凈。對于前次手術行子宮或肌瘤分碎術的患者,應再次進腹清理散落病灶,盡可能徹底減滅腫瘤細胞[4-5]。


4.1.1.3 保留生育功能問題


對有生育要求者實施保留生育功能手術應格外謹慎。目前沒有高級別證據支持子宮肉瘤患者實施保留生育功能手術的安全性,僅見于一些個案報道[12-15]。一般來說,惡性程度高的子宮肉瘤如uLMS、HGESS及UUS等,均不主張實施保留子宮的手術;僅在少數惡性程度低,如早期的LGESS、腺肉瘤或橫紋肌肉瘤的患者中有相關報道。如患者愿意承擔風險,在充分知情同意下,臨床檢查未見子宮外轉移灶,可以選擇保守性手術。術后需嚴密隨訪,并建議完成生育后切除子宮。


4.1.2 術后輔助治療


子宮肉瘤的處理常需根據臨床病理學預后因素進行修正,強烈建議由婦科病理學專家復核閱片。相關危險因素包括子宮切除方式、腫瘤標本是否完整(完整、開放或分碎)、腫瘤大小(大于或小于5 cm)、組織學類型、核分裂象多少以及有無脈管浸潤等。對于腺肉瘤,還需明確子宮肌層有無受侵和組織學分級。此外,若有子宮外轉移還需詳細記錄部位、數目等,若已行淋巴結切除,需明確淋巴結受累數目及部位(如左、右盆腔,腹主動脈旁等)。隨著分子病理學的研究進展,一些基因檢測方法也被應用于子宮肉瘤的評估。盡管目前沒有針對子宮肉瘤特有的靶向治療或免疫治療方案,但可考慮檢測一些泛腫瘤靶點,建議至少應檢測包括神經營養受體酪氨酸激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase,NTRK)基因融合、微衛星不穩定性(microsat-ellite instability,MSI)和腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB)等。


4.1.2.1 LGESS


對于Ⅰ期的LGESS可術后觀察,尤其是絕經后或已實施雙附件切除的患者,也可行內分泌治療(雌激素阻斷劑)。對于Ⅱ~Ⅳ期的LGESS術后給予雌激素阻斷劑治療,必要時給予體外放療。


4.1.2.2 uLMS、UUS或HGESS


對于Ⅰ期的uLMS、UUS或HGESS患者可術后觀察,不建議常規輔助放療[4,16-18],輔助化療對早期uLMS似乎也無益處[19-20]。ER或PR陽性的患者可使用雌激素阻斷劑[4]。對于Ⅱ~Ⅳ期的uLMS、UUS或HGESS患者可進行術后輔助化療和(或)體外放療。


4.1.3 姑息性治療


姑息性治療適用于無法耐受手術、手術無法切除或有遠處轉移的患者。一般LGESS給予雌激素阻斷劑治療,酌情選用放化療。uLMS、UUS或HGESS則給予全身化療,酌情選用姑息性放療。


4.2 復發性子宮肉瘤的治療


復發性子宮肉瘤的治療策略主要取決于2個因素:① 是否可能再次手術切除;② 以前有無放療史。此外,需根據復發的部位及腫瘤的惡性程度選擇治療方法。選擇全身系統性治療時,LGESS首先考慮雌激素阻斷劑,而uLMS、UUS或HGESS則采用化療。有證據表明腫瘤細胞減滅術可以改善復發性ESS患者的生存期[5,7],因此,盡可能切除所有復發病灶對患者生存有益。可分為以下情況分別處理。


4.2.1 對于陰道或盆腔局部復發,影像學檢查排除遠處轉移患者的治療


對于陰道或盆腔局部復發,影像學排除遠處轉移,既往未接受放療的患者,治療選擇包括:① 手術切除±術中放療+全身系統性治療;② 術前放療和(或)全身系統性治療+手術切除+全身系統性治療;③ 若術中無法切凈腫瘤,術后盆腔外照射±近距離放療和(或)全身系統性治療;④ 盆腔外照射±近距離放療+全身系統性治療。對于既往接受過放療者,治療選擇包括:① 手術切除±術中放療+全身系統性治療;② 全身系統性治療;③ 選擇性盆腔外照射和(或)近距離放療。


4.2.2 對于孤立轉移灶患者的治療


對于孤立轉移灶患者的治療應爭取手術切除,并在術后輔以體外放療和(或)全身系統性治療。對于轉移灶無法切除者,可選擇全身系統性治療和(或)局部治療(如射頻消融、立體定向放療等)。


4.2.3 對于全身多處轉移的患者的治療


對于全身多處轉移的患者則考慮全身系統性治療和(或)姑息性放療,也可考慮對癥支持治療。


4.3 靶向治療和免疫治療


目前,一些子宮肉瘤的靶向治療多在臨床試驗階段。一項非隨機的Ⅱ期臨床研究[21]顯示,曲貝替定(trabectedin)聯合多柔比星在晚期uLMS或軟組織平滑肌肉瘤患者中觀察到了60%的客觀緩解率。一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究[22]證實,培唑帕尼(pazo-panib)可以顯著延長轉移性非脂肪細胞軟組織肉瘤患者的無進展生存期。但另一項對無法切除的、轉移性uLMS行一線治療的Ⅲ期臨床研究[23],在吉西他濱和多西他賽聯合化療方案中加入貝伐珠單抗并沒有提高療效。對于TMB≥10的手術無法切除或全身多處轉移的初治或復發患者,在沒有更滿意的治療方法時可選擇免疫治療,如帕姆單抗(pembrolizumab)等[24]。對于經檢測有NTRK基因融合的患者可選擇拉羅替尼(larotrectinib)或恩曲替尼(entrectinib)等藥物[24]。對于晚期復發患者,在常規治療失敗的情況下,可以進行基因檢測,嘗試個體化靶向治療,并鼓勵患者參加臨床試驗。


4.4 治療方案選擇


4.4.1 全身系統性治療


4.4.1.1 雌激素阻斷劑


雌激素阻斷劑主要用于LGESS,首選芳香化酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑或依西美坦等),也可使用競爭性雌激素受體拮抗劑(氟維司群)、高劑量孕酮或促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)類似物(亮丙瑞林、曲普瑞林等),目前已不再使用他莫昔芬[8]。此外,一些ER和PR陽性的uLMS、HGESS、腺肉瘤也可選用雌激素阻斷劑治療[4-5,10]。雌激素阻斷劑的使用方法并未達成共識,如芳香化酶抑制劑或孕激素的最佳劑量、給藥方案及治療持續時間等均不明確。有學者認為需用2年,也有學者認為需終生使用。


4.4.1.2 化療


化療主要用于uLMS、UUS或HGESS,首選多柔比星單藥化療,也可選擇聯合化療方案(表3)。


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4.4.2 放射治療


放射治療不作為子宮肉瘤治療的首選,主要用于有腫瘤殘留或有亞臨床轉移區域的補充治療,以及復發/轉移病灶的姑息性治療[25]。包括外照射放療和近距離放療。影像學檢查可以評估局部腫瘤累及的范圍,并可排除遠處轉移。盆腔或腹主動脈旁淋巴引流區域一般選用外照射放療。亞臨床病灶一般給予45~50 Gy;對于明確的病灶,至少需給予60 Gy;對于部分較大病灶,可采用精準放療技術(如調強放療、立體定向放療),總劑量達到70 Gy以上,應注意保護危及器官。近距離放療多用于子宮切除術后陰道局部的放療、陰道復發病灶的放療或者用于子宮切除前的新輔助放療。新輔助放療有助于降低術后切緣不足或切緣陽性的風險。


4.4.2.1 外照射靶區


盆腔外照射的靶區應包括腫瘤原發/復發病灶、盆腔淋巴結引流區(髂總、髂外、髂內、閉孔淋巴結區)、子宮旁、陰道上段(包含陰道旁組織)和骶前淋巴結區。腹主動脈區延伸野應包括整個腹主動脈旁淋巴引流區域,其上界取決于腫瘤波及的范圍,至少應達左腎血管水平并位于腫瘤上2~3 cm。建議采用適形放療或調強放療以減少對正常組織的損傷。


4.4.2.2 近距離放療


近距離放療作為術后輔助治療可在陰道切口痊愈后開始實施,一般應于術后6~8周開始,不應晚于術后12周。術后近距離放療范圍為陰道上段。照射劑量參考點一般選陰道黏膜面或黏膜下0.5 cm,陰道黏膜面給予6 Gy× 5次,或陰道黏膜下0.5 cm處給予7 Gy×3次或5.5 Gy×4次。對于術后陰道切緣陽性或安全邊界不足的情況,應采用外照射聯合近距離放療的方式。除了外照射的劑量外,再用高劑量率近距離放療給予陰道黏膜面4~6 Gy×2~3次的補充量。


4.4.2.3 手術無法切除的腫瘤


對手術無法切除的腫瘤應根據部位采用外照射和(或)近距離放療。如果條件允許,宜采用圖像引導的放射治療(特別是圖像引導下的近距離放療)。如果單獨使用近距離放療,子宮體、子宮頸、陰道上段1~2 cm的90%體積至少照射48 Gy(等效劑量EQD2)。如果近距離放療聯合外照射,劑量必須增加至65 Gy(等效劑量EQD2)。如果采用MRI做近距離放療計劃,可見腫瘤區(gross tumor volume,GTV)的D90劑量應大于或等于80 Gy(等效劑量EQD2)。


5隨訪


5.1 隨訪計劃


前2~3年每3個月隨訪1次,以后每6~12個月隨訪1次;復查內容包括全身體檢及婦科檢查、影像學檢查和健康宣教。


5.2 影像學檢查


影像學檢查主要包括胸部、腹部和盆腔CT檢查(也可選擇胸部CT結合腹部和盆腔MRI),前3年內每3~6個月1次,第4~5年每6~12個月檢查1次,第6~10年根據腫瘤初始分期和病理學分級,每1~2年檢查1次。當上述檢查不能排除腫瘤轉移時,宜行全身PET/CT檢查。


[參考文獻]略