卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南(2021年版)


中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會


[關鍵詞]? 卵巢腫瘤;診斷;治療;指南


編寫專家


主 編:

吳小華 復旦大學附屬腫瘤醫院


副主編:

張師前 山東大學齊魯醫院


學術秘書:

溫 灝 復旦大學附屬腫瘤醫院

于 浩 山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院(山東省腫瘤醫院)


主要編寫人員(按姓氏筆畫排序):

王 冬 重慶大學附屬腫瘤醫院

王 珂 天津市腫瘤醫院(天津醫科大學腫瘤醫院) 

王 莉 河南省腫瘤醫院

王建東 首都醫科大學附屬北京婦產醫院

尹如鐵 四川大學華西第二醫院

孔為民 首都醫科大學附屬北京婦產醫院

朱筧青 中國科學院大學附屬腫瘤醫院(浙江省腫瘤醫院)

劉淑娟 空軍軍醫大學西京醫院

孫 力 中國醫學科學院腫瘤醫院

孫立新 山西省腫瘤醫院

李 莉 新疆醫科大學附屬腫瘤醫院

李 斌 中國醫學科學院腫瘤醫院

李玉芝 蚌埠醫學院第一附屬醫院

李慶水 山東腫瘤醫院

楊宏英 云南省腫瘤醫院(昆明醫科大學第三附屬醫院)

張國楠 四川省腫瘤醫院(電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院)

陳友國 蘇州大學附屬第一醫院

胡元晶 天津市中心婦產科醫院(南開大學附屬婦產醫院)

高春英 吉林省腫瘤醫院

唐 潔 湖南省腫瘤醫院 

曹冬焱 北京協和醫院 

溫 灝 復旦大學附屬腫瘤醫院


卵巢癌是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤之一,發病率在女性生殖系統惡性腫瘤中位居第3 位,病死率居婦科惡性腫瘤之首。卵巢癌發病隱匿,因目前尚缺乏有效的篩查及早期診斷措施,絕大多數患者在確診時已存在局部或遠處播散,5年生存率約為46%。據其組織病理學特征,卵巢癌主要分為上皮性卵巢癌、生殖細胞腫瘤以及性索-間質腫瘤三大類。上皮性卵巢癌多見于絕經后女性,而惡性生殖細胞腫瘤則高發于兒童和青春期女性。不同病理學類型的卵巢癌在其發病機制、生物學行為、組織學形態、臨床表現、治療方法以及預后等方面均有些許不同。本指南將從卵巢惡性腫瘤的篩查、組織病理學分類、診斷、分期、治療原則及隨訪等方面進行闡述。


1篩查與遺傳基因檢測


大部分卵巢癌是散發的,遺傳性卵巢癌約占所有卵巢癌患者的15%。目前,已發現十余種抑癌基因的胚系突變與遺傳性卵巢癌發病相關,其中超過80%的遺傳性卵巢癌與BRCA1/2胚系突變有關。流行病學資料顯示,一般女性終生(至70歲時)罹患卵巢癌的累積風險為1%~2%,而攜帶BRCA1基因突變的女性終生患病累積風險為59%(95% CI:43%~76%),攜帶BRCA2基因突變的女性終生患病累積風險為16.5%(95% CI:7.5%~34.0%)[1]。與卵巢癌相關的遺傳性腫瘤綜合征主要有遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征(hereditary breast and ovarian cancer syndrome,HBOC)、林奇綜合征(Lynch syndrome)等。這些綜合征的共同特點包括:常染色體顯性遺傳,平均發病年齡較散發性患者早,患多種原發腫瘤的風險增加,可表現為一人罹患多種原發腫瘤,和(或)家族中多人罹患同種或多種原發腫瘤的情況。


1.1 篩查


目前缺乏有效的篩查手段,也不支持對一般人群進行常規的卵巢癌篩查,但應重視一些卵巢癌相關的臨床癥狀,如腹脹、盆腔或腹部疼痛、腹圍增加、易飽感、尿頻或尿急,特別是這些癥狀為新發,或經常出現,應及時進一步檢查。對于高危人群(如BRCA基因突變攜帶者、有家族史),用陰道超聲檢查聯合血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)檢測進行監測的價值仍有待驗證。


1.2 遺傳基因檢測


目前,主張對上皮性卵巢癌患者進行遺傳致病基因突變的篩查,特別是對所有非黏液性上皮性卵巢癌患者進行BRCA1/2胚系突變的檢測。對于檢出胚系突變的卵巢癌個體,需進一步對其家系進行“逐級檢測”(cascade testing),以期發現高危個體,從而有針對性地開展腫瘤預防與監測工作,降低個體發病與死亡風險及群體發病率。


⑴ 推薦在遺傳基因檢測前后進行專業的遺傳學咨詢。


⑵ 推薦所有非黏液性上皮性卵巢癌患者接受BRCA1/2胚系突變檢測。


⑶ 已知胚系突變會增加上皮性卵巢癌發病風險的基因:BRCA1/2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、ATM以及Lynch綜合征相關基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM)。


⑷ STK11胚系突變主要與卵巢環小管性索瘤發病相關。


具體的遺傳基因檢測策略與高危個體的干預非本指南探討范疇。


2組織病理學分類


上皮性腫瘤最為常見,占90%以上。性索間質腫瘤占5%~6%,生殖細胞腫瘤占2%~3%[2]。在上皮性卵巢癌中,高級別漿液性癌(high grade serous carcinoma,HGSC)占70%,子宮內膜樣癌占10%,透明細胞癌占10%,黏液性癌占3%,低級別漿液性癌(low grade serous carcinoma,LGSC)<5%[3]。交界性腫瘤不再沿用低度惡性潛能腫瘤的名稱,其浸潤性種植從組織形態學和生物學行為上更近似于LGSC(表1)。


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3分期


采用國際婦產科聯盟國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)(FIGO)的手術病理學分期,2014年進行了最新修訂。其分期標準見表2。


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4診斷原則和依據


⑴詳細的病史采集(強調家族遺傳史的詢問)。


⑵ 全面的體格檢查(包括婦科檢查)。


⑶ 影像學檢查:CT、MRI或超聲,必要時行PET/CT檢查。對于晚期卵巢癌患者的腫瘤可切除性評價,首選增強CT、增強MRI或PET/CT(需排除檢查禁忌)。


⑷ 胸部X線或CT檢查,若有胸腔積液需穿刺抽取積液做細胞學檢查。


⑸ 腫瘤標志物檢測:針對不同的患者選擇對應的腫瘤標志物檢測,如CA125、人附睪蛋白4(human epididymal protein 4,HE4)、糖類抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3,CA 15-3)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、甲胎蛋白(alpha- fetoprotein,AFP)、β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)、雌二醇(estradiol,E2)、孕酮、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)等;基于CA125和HE4檢測的卵巢癌風險預測值(risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA)對鑒別盆腔腫物的良惡性有幫助。抗苗勒氏管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)可作為絕經后或卵巢切除術后顆粒細胞腫瘤標志物[6]。


⑹ 注意排除胃腸道原發腫瘤,如盆腔腫物為實性或雙側,或存在明顯胃腸道癥狀,或胃腸道相關腫瘤指標異常升高時,胃腸道檢查(胃鏡、腸鏡)尤為必要。


⑺ 注意乳腺檢查,特別是有乳腺癌/卵巢癌家族史,或高度懷疑HBOC綜合征,或已知攜帶乳腺癌/卵巢癌相關基因胚系致病突變時,應考慮行乳腺MRI和(或)鉬靶檢查。


⑻ 根據情況可選擇的檢查:胃腸鋇餐、鋇灌腸、靜脈腎盂造影、盆腹X線等檢查。酌情進行腹腔鏡、膀胱鏡等檢查。


⑼ 對接受保留生育功能手術的患者,如果卵巢腫瘤的病理學類型為子宮內膜樣癌,需要排除合并子宮內膜癌(子宮內膜與卵巢雙原發或子宮內膜癌轉移至卵巢)的可能。


⑽ 確診需病理組織學檢查。對不適合直接行減瘤手術的患者,首先推薦行腫物穿刺活檢或腹腔鏡探查取活組織進行病理學檢查(囊性腫瘤不宜穿刺)。對拒絕上述檢查或其他特殊病例,如臨床高度懷疑卵巢癌,可以進行腹水、胸水或腫塊細針抽吸細胞學檢查,當血清CA125/CEA值大于25,并且臨床上可除外胃腸道轉移性腫瘤,方可考慮為卵巢原發性腫瘤。


5初始治療


治療原則:以手術為主,輔助化療,強調綜合治療。


5.1 手術治療


5.1.1 全面分期手術


⑴ 指征


適用于臨床早期的卵巢惡性腫瘤患者。腹腔鏡手術僅適用于腫瘤體積小,可以完整裝入取物袋中取出的病例。建議由有經驗的婦科腫瘤醫師施行腹腔鏡手術。


⑵ 分期手術原則及內容


分期手術原則及內容見表3。


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5.1.2 再次全面分期手術


⑴ 指征


因各種原因在首次手術時未能行全面分期手術,術后尚未進行抗腫瘤化療的,應考慮再次手術,完成全面探查和分期的手術。尤其適用于早期低危(即可能為ⅠA期G1或ⅠB期G1)術后無需化療的患者。如果系早期高危患者(如ⅠA期G2/G3、ⅠB期G2/G3、ⅠC期、Ⅱ期或透明細胞癌),可先行CT或MRI等影像學檢查。有殘留灶也應再次手術分期;如影像學檢查無殘留灶,且患者對再次手術有顧慮時,可給予鉑類藥物聯合化療6個療程。手術分期不完全包括如下情形:


① 子宮未切除。


② 附件未切除。


③ 大網膜未切除。


④ 分期記錄不完整。


⑤ 有殘留灶并可能再行切除。


⑥ 淋巴結未切除。


⑦ 預防性切除手術時發現附件隱匿性浸潤癌等。


對于一些特殊病理學類型,如膨脹性浸潤的早期黏液腺癌、早期性索-間質細胞瘤(sex cord-mesenchymal tumor,SCST)等腹膜后轉移發生率較低,不推薦對其進行腹膜后再分期手術[7]。


⑵ 手術原則及內容


① 如果首次手術時已完整切除腫瘤,無明顯腫瘤殘留,可考慮經腹腔鏡行再次分期手術。


② 手術方式及內容與全面分期手術相同。


5.1.3 保留生育功能的全面分期手術[8]


⑴ 指征


① 對于年輕有生育要求的生殖細胞腫瘤患者,無論期別早晚均可實施保留生育功能手術。單側卵巢受累者,推薦單側卵巢-輸卵管切除術,不建議對外觀正常的卵巢進行活檢[9]。部分雙側卵巢受累者可通過保留部分正常卵巢組織來實現。年輕SCST患者實施保留生育功能手術需綜合考慮病理學類型和期別[10]。Ⅰ期以內SCST可選擇保留生育功能的單純卵巢-輸卵管切除術。


② 對上皮性卵巢癌患者,則要求嚴格滿足下列條件才能保留生育功能。患者年輕,渴望生育,無不孕不育因素,分化好的ⅠA期或ⅠC期;子宮和對側卵巢外觀正常;有隨診條件。完成生育后視情況可能需再次手術切除子宮及對側附件[11]。


⑵ 手術原則及內容


保留子宮和正常一側的附件。若對側卵巢外觀正常,則不必做活檢,以免引起繼發性不孕;盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除;其余同全面分期手術。


5.1.4 腫瘤細胞減滅術


⑴ 指征


① 初始腫瘤細胞減滅術(primary debulking surgery,PDS),適用于臨床擬診斷為中晚期(部分Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期)的卵巢惡性腫瘤患者。


② 中間性腫瘤細胞減滅術(interval debulking surgery,IDS),適用于新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)后腫瘤縮小,達到完全緩解(complete response,CR)或部分緩解(partial response,PR)或穩定(stable disease,SD),且經評估有可能滿意減滅的晚期病例。


③ 最大程度的PDS/IDS應在患者可以耐受手術或無嚴重內科合并癥的前提下進行。


⑵ 手術原則及內容


PDS手術原則及內容見表4[12]。IDS手術原則及內容除了參照PDS外,對初始化療前可能存在轉移的淋巴結,亦可考慮切除。


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⑶ 手術滿意度評價(必須在手術記錄中說明)


① 滿意的腫瘤細胞減滅術:單個殘留腫瘤病灶最大徑≤1 cm記錄為R1,完全切凈腫瘤記錄無肉眼殘留腫瘤為R0。


② 不滿意的腫瘤細胞減滅術:單個殘留腫瘤病灶最大徑>1 cm,記錄為R2。


⑷ 晚期卵巢癌手術應由婦科腫瘤醫師評估并實施。研究證據顯示,由婦科腫瘤醫師實施的卵巢癌手術,其療效優于普通婦科醫師和外科醫師[13-14]。


5.2 化療


5.2.1 NACT[15]


⑴ 共識


對卵巢癌進行NACT一直存有爭議。目前的共識是,經過婦科腫瘤醫師評估后,認定PDS無法達到R0切除的晚期卵巢癌患者,行NACT后再施行IDS,其療效不劣于PDS。必須由婦科腫瘤醫師進行評估,決定是否先行NACT。對于一些雖然機體狀態適合于PDS,但如果婦科腫瘤醫師認定達到滿意減瘤可能性不大的患者,應推薦NACT,而不采用PDS。先接受NACT患者的圍手術期和術后并發癥發生率及病死率更低,住院時間更短。


⑵ 指征、方案和療程


① 適用于Ⅲ/Ⅳ期患者,不適用于早期病例。


② 取得病理學診斷結果,有條件時優先選擇獲取組織病理學診斷結果。


③ 經體檢和影像學檢查評估,或手術探查(包括腹腔鏡探查)評估,難以達到滿意減瘤效果。


④ 圍手術期高危患者,如高齡、有內科合并癥或無法耐受PDS者。


⑤ 經3~4個療程NACT后,應考慮IDS。


⑥ NACT的方案與術后輔助化療的一線方案相同,但嚴格要求采用靜脈化療。


⑦ NACT時需慎用貝伐珠單抗(bevacizumab)。在IDS前應停用貝伐珠單抗至少6周。


5.2.2 術后輔助化療


⑴ 上皮性卵巢癌和卵巢性索間質惡性腫瘤化療指征和療程


① ⅠA和ⅠB期,G1分化,全面分期手術后,無需輔助化療。


② ⅠA和ⅠB期,G2分化,可觀察或酌情給予化療3~6個療程。


③ 其他Ⅰ期,全面分期手術后,化療3~6個療程。


④ Ⅱ~Ⅳ期:術后視手術滿意度決定化療療程數以及是否行再次腫瘤細胞減滅術。接受滿意的腫瘤細胞減滅術的患者共化療6個療程(包括NACT的療程數),或在血清腫瘤標志物正常后至少化療2個療程。無論NACT的療程數有多少,IDS術后至少需要化療3個療程(即總療程數可能多于6個)。


⑤ 對達到滿意減滅術的Ⅱ/Ⅲ期患者,可給予靜脈聯合腹腔灌注化療。


⑥ 早期SCST患者是否需要輔助治療存在爭議[16-17]。ⅠA期顆粒細胞瘤可不需化療。ⅠC期幼年型顆粒細胞瘤和ⅠC2期成年型顆粒細胞瘤需行術后化療。


⑦ 紫杉醇聯合卡鉑仍是上皮性卵巢癌一線化療的標準方案和首選方案。在此方案中,加入第3種化療藥或其他三藥聯合的化療方案,不僅不能提高療效,還會增加毒性[18-19]。


⑧ 其他可以替代的一線化療方案見表5。多西他賽聯合卡鉑和多柔比星脂質體聯合卡鉑,主要優點是神經毒性低,脫發較輕[20-21],可用于不能耐受紫杉醇毒性的患者。劑量密集型紫杉醇周療聯合卡鉑3周給藥可改善晚期卵巢癌患者的總生存和無進展生存,缺點是貧血和生活質量略有下降[22]。對于高齡、體力狀況評分差的患者,小劑量紫杉醇周療和卡鉑周療也是一種選擇。


⑵ 惡性生殖細胞腫瘤化療指征和療程


① 對ⅠA期無性細胞瘤和ⅠA期腫瘤細胞分化好的未成熟畸胎瘤,在全面分期手術后,可隨訪觀察,不需化療。


② 其他臨床期別者在分期手術或滿意的腫瘤細胞減滅術后,都應接受3~4個療程化療,或在血清腫瘤標志物檢測正常后再化療2個療程。


③ 首選BEP方案[23]。Ⅰ期推薦3個周期,Ⅱ期及以上推薦4個周期。無性細胞腫瘤可選擇EP方案[24]。


⑶ 交界性腫瘤的化療指征和療程


① 所有期別的交界性卵巢腫瘤患者,在進行滿意的減滅術后,如果轉移灶也是交界性腫瘤,術后可以不進行輔助化療。


② 腹、盆腔播散病灶的病理學檢查結果為浸潤性種植時,術后應進行化療。


③ 化療方案參見上皮性卵巢癌。


5.2.3 一線化療方案


① 上皮性卵巢癌(高級別漿液性癌、子宮內膜樣癌2/3級、透明細胞癌、癌肉瘤)一線化療方案見表5。


② 惡性生殖細胞腫瘤和性索間質腫瘤一線化療方案見表6。


③ 少見卵巢惡性腫瘤的一線化療方案見表7。


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5.3 初治卵巢癌的靶向藥物與維持治療


FIGOⅡ期及以上的高級別漿液性/高級別子宮內膜樣卵巢癌或攜帶有BRCA突變的其他病理學類型卵巢癌患者均需要考慮在初始治療結束且獲得臨床緩解后,開始維持治療,以期最大程度地延長無疾病進展期、提高臨床治愈率。目前,用于初始卵巢癌患者維持治療的靶向藥物主要有貝伐珠單抗與多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)]抑制劑。


5.3.1 貝伐珠單抗[25]


貝伐珠單抗是靶向血管內皮生長因子-A(vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A)的單克隆抗體,已在多個國家獲批用于治療卵巢癌。在卵巢癌一線化療的同時加入貝伐珠單抗,并且在完成化療后繼續用貝伐珠單抗維持治療,可以使晚期患者的中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)延長2~4個月[26-27]。


隨著PARP抑制劑的出現,目前僅在不存在同源重組修復缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)的患者中,推薦貝伐珠單抗單藥維持治療。


5.3.2 PARP抑制劑


與PARP抑制劑治療效果相關的因素有BRCA基因突變、HRD狀態等。在新診斷晚期卵巢癌中,BRCA1/2和HRD檢測被推薦用于指導卵巢癌一線維持治療的方案選擇,具體詳見《上皮性卵巢癌PARP抑制劑相關生物標志物檢測的中國專家共識》[28]。與HRD陰性相比,存在BRCA1/2突變或HRD陽性的卵巢癌患者經PARP抑制劑單藥和雙藥聯合維持治療可獲益更多。基于已經獲取的研究證據,奧拉帕利單藥維持治療僅限于BRCA突變的患者,而尼拉帕利單藥維持治療則不受分子標志物的限制(可用于BRCA突變或野生型的患者)。一線化療過程中聯合使用貝伐珠單抗,且存在BRCA突變或HRD的患者中,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗是這一人群維持治療的首選。


6復發后的治療


6.1 復發性卵巢癌的分型


參考美國婦科腫瘤學組(Gynecologic Oncology Group,GOG)的標準,復發性卵巢癌根據無鉑間期(platinum-free interval,PFI)的長短進行分型,具體如下:


① 鉑類敏感型是指對初期以鉑類藥物為基礎的治療有明確反應,且已經達到臨床緩解,前次含鉑化療停用6個月以上(含6個月)出現進展或復發,其中停化療6~12個月復發的患者,有時也被稱為鉑類部分敏感型。


② 鉑類耐藥型是指對初期的化療有反應,但在完成化療后6個月內進展或復發。


③ 難治型是指對初始化療無反應,如腫瘤穩定或腫瘤進展,包括在化療后4周內進展者。


6.2 復發性卵巢癌的處理原則


① 鉑類敏感復發患者,經評估能再次滿意切除者(R0切除),推薦二次(再次)細胞減滅術。關于二次細胞減滅術患者的選擇,國際上仍缺乏統一的標準。通常而言,接受二次細胞減滅術的患者,復發灶多為孤立或寡轉移灶,應無腹水,也無廣泛的腹膜癌灶。


② 鉑耐藥患者,通常不能從二次細胞減滅術中獲益,在進行手術決策時應慎重選擇和個體化考慮。


③ 按復發類型,并參考既往化療史、毒性反應及殘留情況選擇挽救化療方案。


④ 放射治療應經過多學科會診討論決定。如可用于不適合手術切除或存在手術禁忌證的局灶性復發,或存在腦、骨轉移需姑息放療的患者。


⑤ 鼓勵復發患者參加臨床試驗。


6.3 復發性卵巢癌的系統治療


6.3.1 復發上皮性卵巢癌


對復發的上皮性卵巢癌,首先根據PFI或無治療間期對患者進行分型,從而采取相應的治療措施。對鉑類敏感型復發,首選以鉑類為基礎的聯合化療或聯合貝伐珠單抗,再予以PARP抑制劑或貝伐珠單抗維持治療。對鉑耐藥型或難治型復發,則首選非鉑類單藥化療或聯合抗血管生成靶向藥物的聯合化療(表8、9)。



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對于一些存在特定生物標志物的復發性卵巢癌患者,也可以考慮包括NTRK抑制劑、免疫檢查點抑制劑在內的治療(表10)。


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6.3.2 復發惡性生殖細胞和性索間質腫瘤


對復發的卵巢生殖細胞惡性腫瘤,如果仍有治愈可能,應該首先推薦在有條件做骨髓移植的中心進行大劑量化療(high-dose chemotherapy)。放射治療僅用于局部復發患者的姑息治療,見表11、表12。


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6.4 單純CA125升高的處理


一些患者在完成初始手術和輔助化療后,達到臨床完全緩解,在常規的隨訪和監測中發現CA125水平上升,但沒有腫瘤復發的癥狀、體征和影像學證據,對其處理可選擇以下方法之一:① 參加臨床試驗;② 隨診觀察直至臨床復發再開始挽救治療;③ 立即按復發腫瘤進行化療。


7隨訪


7.1 隨訪間隔


隨訪間隔:① 第1~2年,每2~4個月1次。② 第3~5年,每4~6個月1次。③ 5年后,每6~12個月1次。


7.2 隨訪內容


隨訪內容包括:① 詢問癥狀,并進行體檢。② CA125或其他初診時升高的腫瘤標志物。


③ 根據臨床需要,完善胸部、腹部及盆腔CT或MRI或PET/CT檢查。④ 根據臨床需要,進行血常規及生化檢查。⑤ 遺傳風險評估與遺傳咨詢(如既往未開展)。



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