作者:中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會

通訊作者:吳小華,復旦大學附屬腫瘤醫院,上海 200032,電子信箱:docwuxh@126.com

指南專家組組長:吳小華(復旦大學附屬腫瘤醫院)

副組長:周琦(重慶大學附屬腫瘤醫院);劉繼紅(中山大學腫瘤防治中心);吳令英(中國醫學科學院腫瘤醫院);王丹波(中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院);林仲秋(中山大學孫逸仙紀念醫院);張師前(山東大學齊魯醫院)

執筆人:溫灝(復旦大學附屬腫瘤醫院);鄒冬玲(重慶大學附屬腫瘤醫院)

專家組成員(按姓氏筆畫排序):王冬(重慶大學附屬腫瘤醫院);王珂(天津市腫瘤醫院/天津醫科大學附屬腫瘤醫院);王莉(河南省腫瘤醫院);王靜(湖南省腫瘤醫院);王建六(北京大學人民醫院);尹如鐵(四川大學華西第二醫院);白萍(中國醫學科學院腫瘤醫院);田小飛(陜西省腫瘤醫院);古扎麗努爾·阿不力孜(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院);曲芃芃(天津市中心婦產科醫院/南開大學附屬婦產醫院);向陽(中國醫學科學院北京協和醫院);陽志軍(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院);朱筧青(中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院);劉開江(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院);吳強(江蘇省腫瘤醫院);吳緒峰(湖北省婦幼保健院);張國楠(四川省腫瘤醫院/電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院);楊宏英(云南省腫瘤醫院/昆明醫科大學第三附屬醫院);楊英捷(貴州省腫瘤醫院/貴州醫科大學附屬腫瘤醫院);李力(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院);李慶水(山東省腫瘤醫院);李隆玉(江西省婦幼保健院);陳雅卿(中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院);柯桂好(復旦大學附屬腫瘤醫院);趙衛東(中國科學技術大學附屬第一醫院/安徽省立醫院);郝敏(山西醫科大學附屬第二醫院);婁閣(哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院);高國蘭(中國科學院大學醫學院);高雨農(北京大學腫瘤醫院);高春英(吉林省腫瘤醫院);黃奕(湖北省腫瘤醫院);黃鶴(中山大學腫瘤防治中心);郭紅燕(北京大學第三醫院);康山(河北醫科大學附屬第四醫院);盛修貴(中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院);程曉東(浙江大學醫學院附屬婦產科醫院);謝榕(福建醫科大學附屬腫瘤醫院);蔡紅兵(武漢大學中南醫院);魏麗春(空軍軍醫大學西京醫院) 


附錄:卵巢癌維持治療決策樹(掃描二維碼或登錄 http://oc.yuemia.com:8091/#/ 訪問)

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卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一,中國人群卵巢癌新發病例為52 100例/年,死亡達22 500例/年[1]。由于缺乏有效的早期篩查手段,患者就診時多為晚期,中國卵巢癌患者5年生存率約為40%[2]。近年來,隨著抗血管生成藥物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑等靶向治療藥物的出現及相關維持治療研究結果的公布,有效地延長了晚期患者的生存期,改變了卵巢癌的治療策略。


為指導和規范卵巢上皮性癌的維持治療,中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會(CGCS)于2020年3月發布了《中國卵巢上皮性癌維持治療專家共識(2020)》[3]。基于多項維持治療臨床研究數據的公布與更新,國內外維持治療新適應證的獲批,以及《卵巢上皮性癌PARP抑制劑相關生物標志物檢測的中國專家共識》[4]的發布,本文將上述維持治療專家共識更新為指南。針對低級別漿液性及低級別子宮內膜樣卵巢癌的內分泌維持治療不在本指南探討范圍之中。


本指南采用以下推薦級別,見表1。相關推薦同樣適用于輸卵管癌及原發性腹膜癌。

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1  卵巢癌維持治療的定義


維持治療是指卵巢癌完成既定的手術或化療后達到最大限度臨床緩解(完全或部分緩解)后,繼續應用化療藥物或靶向藥物進行的治療,治療的目的是延緩復發,延長無進展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。維持治療分為一線維持(初始治療后)和二線及以上維持(鉑敏感復發治療后)。

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2  卵巢癌維持治療的藥物概述


目前,基于臨床研究證據,國內外指南曾推薦用于卵巢癌維持治療的藥物治療方案主要包括化療藥物(紫杉醇)、抗血管生成藥物、PARP抑制劑以及抗血管生成藥物與PARP抑制劑的藥物組合方案。


2.1    化療藥物    近20年來,拓撲替康、表柔比星、紫杉醇等化療藥物均被探索用于晚期卵巢癌一線治療后的維持治療,僅有紫杉醇曾短暫獲得國際指南的推薦。


紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體失去動態平衡,誘導與促進微管蛋白聚合、微管裝配、防止解聚,從而使微管穩定并抑制癌細胞的有絲分裂和防止誘導細胞凋亡,進而有效阻止癌細胞的增殖,起到抗癌作用。


2.2    抗血管生成藥物    血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通過與血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)結合,激活一系列信號傳導通路,調控血管內皮細胞活化、增殖、遷移,促進腫瘤生長、侵襲和轉移[5]。基于阻斷腫瘤血管生成機制研發出的靶向VEGF、VEGFR和其他相關分子的藥物,統稱為抗血管生成藥物,可分為4大類:大分子單抗類藥物、競爭性受體類藥物、受體酪氨酸激酶小分子抑制劑及非受體酪氨酸激酶抑制劑類小分子藥物。貝伐珠單抗是首個抗血管生成靶向藥物,是一種靶向VEGF的人源化IgG1型單抗,通過結合VEGF阻止其與內皮細胞表面受體結合,抑制腫瘤新生血管的形成;此外,還可使腫瘤組織血管結構正常化,使化療藥物能夠有效到達腫瘤組織,發揮協同作用[6]。培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼都屬于受體酪氨酸激酶小分子抑制劑,通過抑制VEGFR的酪氨酸激酶的活性來抑制腫瘤的血管形成。此外,這類藥物往往還會同時作用于VEGFR之外的其他靶點[如血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)等],產生相應的生物學效應。


貝伐珠單抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼均被探索用于晚期卵巢癌一線治療后的維持治療。目前,貝伐珠單抗是唯一可用做卵巢癌一線或復發維持治療的抗血管生成藥物。除貝伐珠單抗外,培唑帕尼也曾被推薦用于晚期卵巢癌患者的一線維持治療。


2.3    PARP抑制劑    BRCA1/2是抑癌基因,在DNA損傷修復、細胞正常生長等方面均具有重要作用。BRCA1/2和其他同源重組修復(homologous recombination repair,HRR)通路相關的基因突變或表觀遺傳學改變可抑制DNA損傷后正常修復能力,引起同源重組修復缺陷(homologous recombination deficiency,HRD),使DNA雙鏈斷裂不能通過HRR途徑進行高保真地修復。正常情況下,細胞出現DNA單鏈斷裂時,可依賴PARP酶通過堿基切除修復(BER)途徑進行修復。當PARP抑制劑作用于腫瘤細胞時,PARP酶無法發揮作用,抑制BER導致復制叉停滯,進而形成DNA雙鏈斷裂。如果腫瘤細胞存在HRD,PARP抑制劑作用下不斷形成的DNA雙鏈斷裂無法通過HRR途徑得到有效修復,兩者的“合成致死”效應最終導致腫瘤細胞死亡[7-8]。


目前,國內外獲批可用于卵巢癌維持治療的PARP抑制劑包括奧拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib,而國內僅有奧拉帕利、尼拉帕利獲批維持治療的適應證。此外,氟唑帕利以及帕米帕利在卵巢癌維持治療中的研究正在進行。


2.4    藥物組合    基于有效的單藥維持治療,上述藥物的組合方案也被探索用于晚期卵巢癌的維持治療,如抗血管生成藥物聯合PARP抑制劑。2020年5月,美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準貝伐珠單抗聯合奧拉帕利用于存在HRD且一線含鉑化療過程中聯合使用貝伐珠單抗晚期卵巢癌患者的維持治療。


除上述涉及的維持治療藥物,目前仍有多種藥物及藥物組合方案正被積極探索用于卵巢癌的維持治療,如CA125單克隆抗體、貝伐珠單抗/免疫檢查點抑制劑/PARP抑制劑三聯藥物組合方案等。

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3  基因檢測在卵巢癌維持治療中的應用


在新診斷晚期卵巢癌中,BRCA1/2和HRD檢測被推薦用于指導卵巢癌一線維持治療的方案選擇[9-10]。與HRD陰性相比,存在BRCA1/2突變或HRD陽性的卵巢癌患者可更加獲益于PARP抑制劑單藥以及與貝伐珠單抗聯合的雙藥維持治療,約50%的高級別漿液性卵巢癌存在HRD。而對于鉑敏感復發的卵巢癌患者,BRCA1/2突變及HRD狀態并不作為含鉑化療后PARP抑制劑維持治療的選擇標準,但對于患者療效預測及預后判斷具有一定參考價值。目前,尚無明確的療效預測生物標志物可以指導貝伐珠單抗的臨床應用。


鑒于生物標志物在卵巢癌維持治療臨床實踐中的關鍵指導作用,《卵巢上皮性癌PARP抑制劑相關生物標志物檢測的中國專家共識》對相關生物標志物檢測進行如下推薦[4]:(1)推薦所有非黏液性卵巢癌患者在初次病理確診時,明確腫瘤BRCA1/2的突變(包括胚系和體細胞突變)狀態,對于Ⅰ期患者僅需明確胚系BRCA1/2突變狀態(1類)。(2)對于新診斷的晚期卵巢癌患者(目前主要證據在高級別漿液性卵巢癌和高級別子宮內膜樣癌),HRD狀態(包括BRCA1/2和HRD score)有助于醫生選擇不同維持治療方案以期達到最佳治療效果:①建議進行HRD檢測(包括BRCA1/2和HRD score)(2A類);如患者存在抗血管生成藥物治療的禁忌證,或不考慮抗血管生成藥物治療時,HRD狀態對于維持治療的療效預測及預后判斷仍有參考價值(2B類);②如既往接受過腫瘤BRCA1/2檢測,且結果為陽性,不需要再補充進行HRD檢測(1類);③如既往接受過腫瘤BRCA1/2檢測,且結果為陰性,建議對腫瘤樣本進行HRD檢測以明確是否為HRD陽性(2A類)。(3)PARP抑制劑對于鉑類敏感復發的卵巢癌患者,BRCA1/2突變狀態及HRD狀態并不作為含鉑化療后PARP抑制劑維持治療的選擇標準,但對于患者療效預測及預后判斷具有一定參考價值。



4  卵巢癌維持治療的策略


4.1    一線維持治療    卵巢癌一線維持治療是指對完成初始化療達到臨床完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者給予后續治療,旨在推遲復發,改善生存預后。基于循證醫學證據,目前用于一線維持治療的藥物主要包括抗血管生成藥物和PARP抑制劑。針對考慮接受一線維持治療的晚期卵巢上皮性癌患者,具體維持治療的選擇可參考圖1。

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4.1.1    化療藥物    既往2項Ⅲ期臨床研究(SWOG-GOG 178和After-6 Protocol)探索了鉑類聯合紫杉醇一線化療結束后繼續使用紫杉醇單藥維持治療能否使患者獲益。SWOG-GOG 178研究提示,在Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者結束了鉑類聯合紫杉醇一線化療后,12個周期紫杉醇單藥維持治療的PFS顯著優于3個周期紫杉醇單藥維持(mPFS 28個月vs. 21個月,P=0.0035),但OS差異無統計學意義[11]。然而,另一項After-6 Protocol研究中ⅡB~Ⅳ期卵巢癌患者在6個周期紫杉醇+鉑一線化療后,繼續進行6個周期紫杉醇單藥維持并未延長CR患者的PFS或OS[12]。基于SWOG-GOG178研究最初PFS獲益的證據,NCCN曾推薦紫杉醇單藥用作晚期卵巢上皮性癌的維持治療。但隨著更多抗血管生成藥物以及PARP抑制劑的出現,以及該研究更長時間的隨訪顯示僅有PFS獲益而無OS改善,且該方案與周圍神經病變及更差的生活質量相關后,目前不再被推薦用于卵巢癌的維持治療[13]。而拓撲替康等其他藥物的換藥維持治療研究,均未顯示出PFS獲益。


4.1.2    抗血管生成藥物    貝伐珠單抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼等均探索用于晚期卵巢癌一線治療后的維持治療,目前僅貝伐珠單抗在FDA和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)獲批可用作卵巢癌的維持治療。


4.1.2.1    貝伐珠單抗    兩項隨機對照臨床試驗旨在研究卵巢癌初始化療聯合貝伐珠單抗治療并在化療結束后序貫貝伐珠單抗維持治療的有效性和安全性。ICON7研究2011年公布最初研究結果顯示,與單化療組相比,化療聯合貝伐珠單抗+貝伐珠單抗維持治療組患者進展或死亡風險降低13%(mPFS 19.8個月vs. 17.4個月;HR 0.87,95%CI  0.77~0.99);高風險亞組(包括Ⅳ期和未行手術及手術未達無肉眼可見殘余癌灶即R0的Ⅲ期)患者進展或死亡風險降低27%(mPFS 16個月vs. 10.5個月;HR 0.73,95%CI  0.60~0.93)[14]。2015年ICON7研究公布最終結果,總人群中位OS差異無統計學意義(mOS 58.0個月 vs. 58.6個月;HR 0.99,95%CI 0.85~1.14),但其中高風險亞組患者死亡風險可降低22%(mOS 39.7個月vs. 30.2個月,HR 0.78,95%CI  0.63~0.97)[15]。值得注意的是,在ICON7研究中觀察到非等比例風險效應(即藥物治療效應會隨時間發生變化),采用限制性平均生存時間進行分析,得出的結論趨勢仍然是一致的。

GOG218研究納入Ⅳ期和未手術或未達R0的Ⅲ期高危卵巢癌患者,2011年最初結果顯示與對照組(單純化療組)相比,化療聯合貝伐珠單抗+貝伐珠單抗維持治療組患者疾病進展或死亡風險降低28.3%(mPFS 14.1個月vs. 10.3個月;HR 0.717,95%CI 0.625~0.824)[16]。2019年公布了GOG218研究最終結果,兩組患者中位OS比較差異無統計學意義(mOS 43.4個月vs. 41.1個月;HR 0.96;95%CI 0.85~1.09)[17]。


4.1.2.2    培唑帕尼    AGO-OVAR16是一項Ⅲ期隨機試驗,探索培唑帕尼用于一線治療后疾病未進展的Ⅱ~Ⅳ期卵巢上皮性癌,輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療。結果顯示,與安慰劑相比,培唑帕尼組患者疾病進展或死亡風險降低23%(mPFS 17.9個月 vs. 12.3個月;HR 0.77,95%CI  0.64~0.91),但總生存率沒有改善,培唑帕尼組的不良反應發生增加,如3/4級高血壓[18]。而針對東亞人群的亞組分析表明,相比安慰劑治療,接受培唑帕尼治療的東亞人群PFS更短[19]。


索拉非尼、厄洛替尼被探索用于新診斷卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者化療后的維持治療,均未帶來PFS的顯著改善。


4.1.3    PARP抑制劑


4.1.3.1    奧拉帕利    在SOLO-1研究中,攜帶胚系或體細胞BRCA1/2突變的晚期卵巢上皮性癌患者在一線含鉑化療緩解(CR/PR)后接受奧拉帕利或安慰劑維持治療2年,中位隨訪40.7個月,奧拉帕利組患者復發或死亡風險下降70%(mPFS 未達到 vs. 13.8個月;HR 0.30,95%CI 0.23~0.41)[20]。2020年歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology,ESMO)更新了SOLO-1長期隨訪數據,隨訪至最后1例患者隨機后5年,奧拉帕利組中位PFS 達到56.0個月,而中位治療時間僅24.6個月[21]。中國亦參與了此項研究,中國隊列的療效和安全性數據與全球數據基本一致。


4.1.3.2    尼拉帕利    PRIMA研究是一項在晚期卵巢上皮性癌一線含鉑化療緩解后對比尼拉帕利與安慰劑維持治療的Ⅲ期隨機對照研究。該研究與SOLO-1研究主要的不同點在于納入的是具有高復發風險的患者,無論BRCA突變狀態如何均可入組,HRD狀態為隨機分層因素,并且維持治療期限從SOLO-1的2年增加到3年。在HRD陽性患者中,尼拉帕利組較安慰劑組降低57%的疾病進展或死亡風險(mPFS 21.9個月 vs. 10.4個月;HR 0.43,95%CI  0.31~0.59)。在總體人群中,尼拉帕利組較安慰劑組降低38%的疾病進展或死亡風險(mPFS 13.8個月 vs. 8.2個月;HR 0.62,95%CI 0.50~0.76)。同時,在生物標志物不同的亞組分析中,均可看到尼拉帕利組有不同程度獲益,HRD陰性患者仍有獲益(mPFS 8.1個月 vs. 5.4個月;HR 0.68,95%CI 0.49~0.94)。該研究支持尼拉帕利用于所有卵巢上皮性癌的一線維持治療,即使是沒有BRCA突變或HRD陰性的患者,但其獲益程度不如生物標志物陽性的患者[22]。


4.1.4    抗血管生成藥物+PARP抑制劑    如何進一步提高PARP抑制劑的療效并擴大PARP抑制劑獲益人群是目前的研究熱點。研究者正在探索不同的聯合方案,如聯合抗血管生成藥物、免疫檢查點抑制劑和DNA損傷修復通路抑制劑等。


4.1.4.1    貝伐珠單抗+奧拉帕利    PAOLA-1研究是一項在新診斷的晚期卵巢癌患者中開展的Ⅲ期隨機對照臨床試驗,旨在對比奧拉帕利(2年)聯合貝伐珠單抗(15個月)維持治療對比貝伐珠單抗單藥維持治療的療效與安全性[23]。與貝伐珠單抗單藥相比,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療使BRCA突變患者復發或死亡風險降低69%(mPFS 37.2個月vs. 21.7個月;HR 0.31,95%CI 0.20~0.47);BRCA野生型/HRD陽性患者復發或死亡風險降低57%(mPFS 28.1個月vs. 16.6個月;HR 0.43,95%CI 0.28~0.66 );BRCA野生型/HRD陰性/未知患者復發或死亡風險在兩組間無顯著差異(mPFS 16.9個月 vs. 16.0個月;HR 0.92,95%CI  0.72 ~1.17)。聯合用藥組與貝伐珠單抗治療組≥3級不良事件發生率分別為57%與51%,其中聯合用藥組血液學不良反應以及乏力、虛弱與惡心的發生率高于貝伐珠單抗單藥組,而高血壓的發生率低于單藥組。研究表明,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗維持治療可使BRCA突變或HRD陽性患者獲益。 


4.1.4.2    貝伐珠單抗+尼拉帕利    OVARIO研究是一項針對晚期卵巢癌一線含鉑化療聯合貝伐珠單抗后,尼拉帕利聯合貝伐珠單抗維持治療的Ⅱ期單臂臨床研究。共入組105例患者,63%的患者接受新輔助化療,28%的患者攜帶BRCA突變,47%的患者為HRD陽性,采用個體化起始劑量給藥,78%患者的起始劑量為200 mg。6個月時PFS率為89.5%,12個月時PFS率為75%,18個月時PFS率為62%。77%患者出現≥3級治療期間出現的不良事件(treatment emergent adverse event,TEAE),73%患者因為TEAE需要進一步減量,27%患者因為TEAE退出治療[24]。


4.2    鉑敏感復發維持治療    卵巢癌復發分為鉑敏感復發和鉑耐藥復發,前者指化療結束后6個月及以上的復發,后者指化療結束后6個月內的復發。鉑敏感復發患者的系統性治療原則是首選以鉑類為基礎的聯合化療或聯合貝伐珠單抗,再予以PARP抑制劑或貝伐珠單抗維持治療,以推遲再次復發時間或降低復發風險。目前,不推薦既往使用過PARP抑制劑的患者再次使用PARP抑制劑。對于考慮接受維持治療的鉑敏感復發患者,具體的維持治療選擇推薦可參考圖2。

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4.2.1    抗血管生成藥物    2項Ⅲ期隨機對照臨床試驗OCEANS研究( 吉西他濱+卡鉑±貝伐珠單抗)和GOG213研究(紫杉醇+卡鉑±貝伐珠單抗)均證實化療聯合貝伐珠單抗相比單純含鉑化療,能夠顯著延長鉑敏感復發卵巢癌的無進展生存期。OCEANS研究中,貝伐珠單抗聯合治療方案能夠降低患者51.6%疾病進展或死亡風險(mPFS 12.4個月 vs. 8.4個月;HR 0.484,95%CI  0.388~0.605),而中位OS無顯著改善(mOS 33.6個月vs. 32.9個月;HR 0.952,95%CI 0.771~1.176)[25]。同樣,GOG213研究中,貝伐珠單抗聯合方案能夠降低37.2%的疾病進展或死亡風險(mPFS 13.8個月vs. 10.4個月;HR 0.628,95%CI  0.534~0.739),而中位OS亦無顯著統計學差異(mOS 42.2個月vs. 37.3個月;HR 0.829,95%CI  0.683~1.005)[26]。上述兩項研究表明貝伐珠單抗與含鉑化療聯用并序貫維持能夠顯著延長鉑敏感復發性卵巢癌的PFS,但OS無顯著獲益。


對于一線使用貝伐珠單抗進展后是否依然可以使用貝伐珠單抗的問題在MITO16b研究中得到解答。該研究納入一線使用貝伐珠單抗的鉑敏感復發卵巢癌患者,分為單純化療對照組及貝伐珠單抗聯合化療+貝伐珠單抗序貫治療組。結果顯示與單純化療對照組相比,貝伐珠單抗聯合化療+貝伐珠單抗序貫治療組可降低患者49%疾病進展或死亡風險(mPFS 11.8個月vs. 8.8個月;HR 0.51,95%CI 0.41~0.65)。該研究表明既往一線使用過貝伐珠單抗的鉑敏感復發卵巢癌患者在傳統化療的基礎上繼續使用貝伐珠單抗,可延長患者的無進展生存期[27]。


4.2.2    PARP抑制劑


4.2.2.1    奧拉帕利    Study 19是一項Ⅱ期隨機安慰劑對照研究,入選了經鉑類再治獲得緩解的鉑敏感復發卵巢癌患者,而對患者的BRCA1/2突變狀態未做要求[28]。該研究證實相比安慰劑,奧拉帕利維持治療能夠降低全人群65%的疾病進展或死亡風險(研究者評估,mPFS 8.4個月vs. 4.8個月;HR 0.35,95%CI 0.25~0.49),其中BRCA突變患者的獲益更為顯著,與對照組相比,奧拉帕利維持治療可降低BRCA突變患者82%的疾病進展或死亡風險(研究者評估,mPFS 11.2個月vs. 4.3個月;HR 0.18,95%CI 0.10~0.31)。

SOLO-2研究是一項Ⅲ期隨機對照臨床研究,入選了攜帶有BRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌患者,在含鉑化療緩解后隨機接受PARP抑制劑維持治療或安慰劑治療[29-30]。該研究顯示,與安慰組相比,奧拉帕利維持治療能夠降低70%的疾病進展或死亡風險(研究者評估,mPFS 19.1個月vs. 5.5個月;HR 0.30,95%CI 0.22~0.41)。2020 ASCO報道了SOLO-2 最終OS分析結果,證實即使安慰劑組38%的患者出現了交叉治療,奧拉帕利維持治療仍可延長中位OS 12.9個月,降低死亡風險26%(mOS 51.7個月vs. 38.8個月;HR 0.74,95%CI 0.54~1.00);剔除安慰劑組交叉部分患者數據后,奧拉帕利組中位OS獲益提升到16.3個月。


OPINION研究是一項針對既往接受過二線及以上含鉑化療的non-gBRCA突變鉑敏感復發患者采用奧拉帕利單藥維持治療的單臂、ⅢB期研究[31]。截至2019年11月15日有152個PFS事件,數據成熟度54%,結果(研究者評估)顯示奧拉帕利單藥維持治療組患者中位PFS為9.2個月(95%CI 7.6~10.9)。亞組分析提示不論HRD狀態均能獲益,其中HRD陽性包含sBRCA突變組中位PFS為10.9個月(95%CI 9.1~14.5),HRD陽性排除sBRCA突變組中位PFS為9.7個月(95%CI 8.1~11.1),HRD陰性組中位PFS為7.3個月(95%CI 5.5~9.1)。該研究進一步證實了奧拉帕利為胚系BRCA突變陰性患者也能帶來顯著臨床獲益。


4.2.2.2    尼拉帕利    NOVA研究為針對鉑敏感復發患者的III期隨機對照研究,結果顯示與對照組相比,尼拉帕利維持治療可降低gBRCA胚系突變患者73%的疾病進展或死亡風險(獨立盲法評估,mPFS 21個月vs.5.5個月;HR 0.27,95%CI 0.17~0.41);對于gBRCA野生型患者,尼拉帕利維持治療可降低55%的疾病進展或死亡風險(獨立盲法評估,mPFS 9.3個月vs.3.9個月;HR 0.45,95%CI 0.34~0.61);對于gBRCA野生型/HRD陽性患者,尼拉帕利維持治療可降低62%的疾病進展或死亡風險(獨立盲法評估,mPFS 12.9個月vs. 3.8個月;HR 0.38,95%CI 0.24~0.59)[32]。


NORA研究[33]是目前報道的首個在中國鉑敏感復發患者中采用尼拉帕利個體化起始劑量的Ⅲ期研究。結果顯示在總人群中,與對照組相比,尼拉帕利維持治療可降低68%的疾病進展或死亡風險(獨立盲法評估,mPFS 18.3個月vs. 5.4個月;HR 0.32,95%CI 0.23~0.45)。其中對于gBRCA突變患者,尼拉帕利維持治療可降低78%的疾病進展或死亡風險(獨立盲法評估,mPFS 未達到vs. 5.5個月;HR 0.22,95%CI  0.12~0.39);對于gBRCA野生型患者,尼拉帕利維持治療可降低60%的疾病進展或死亡風險(獨立盲法評估,mPFS 11.1個月vs. 3.9個月;HR 0.40,95%CI  0.26~0.61)。


4.2.2.3    Rucaparib    ARIEL3研究顯示對于鉑敏感復發患者,與對照組相比,Rucaparib維持治療可降低64%的疾病進展或死亡風險(研究者評估,mPFS 10.8個月vs. 5.4個月;HR 0.36,95%CI 0.30~0.45)[34]。亞組分析顯示對于BRCA突變患者,Rucaparib維持治療可降低77%的疾病進展或死亡風險(研究者評估,mPFS 16.6個月vs. 5.4個月,HR 0.23,95%CI  0.16~0.34);對于BRCA野生型HRD陽性患者,Rucaparib維持治療可降低56%的進展或死亡風險(研究者評估,mPFS 9.7個月 vs. 5.4個月;HR 0.44,95%CI 0.29~0.66)。


4.2.2.4    氟唑帕利    FZOCUS-2研究是在中國鉑敏感復發患者中開展的一項Ⅲ期隨機對照研究。2021年SGO會議上報道的中期分析結果顯示,與對照組相比,氟唑帕利維持治療能夠降低75%的疾病進展或死亡風險(獨立盲法評估,mPFS 12.9個月 vs. 5.5個月;HR 0.25,95%CI 0.17~ 0.36)[35]。其中對于gBRCA突變患者,氟唑帕利維持治療可降低86%的疾病進展或死亡風險(HR 0.14,95%CI 0.07~0.28);對于gBRCA野生型患者,氟唑帕利維持治療可降低54%的疾病進展或死亡風險(HR 0.46,95%CI 0.29~0.74)。


4.2.2.5    PARP抑制劑再使用(PARPi after PARPi)    對于既往使用過PARP抑制劑的患者,在疾病進展后是否可以繼續使用PARP抑制劑是目前臨床熱點問題。一項小樣本、回顧性研究顯示22例既往接受過PARP抑制劑治療/維持治療的卵巢癌復發患者再次使用PARP抑制劑治療/維持治療,有3例患者達到部分緩解,其中,在接受PARP抑制劑治療過程中進展的8例患者中,再次接受PARP抑制劑治療的最佳療效僅為SD(5/8)[36]。目前正在開展的OReO研究是一項ⅢB期、隨機、對照研究,旨在評估卵巢癌患者在既往接受PARP抑制劑維持治療進展后,再次接受含鉑化療并獲得緩解后,繼續使用奧拉帕利維持治療的療效與安全性[37]。基于目前有限的數據,不推薦PARP抑制劑再次使用。

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5  維持治療的隨訪及不良反應管理


5.1    維持治療的隨訪    維持治療期間應定期評估療效與安全性,療效評價包括:臨床癥狀體征、生化指標(如CA125)、影像學評估等。建議常規影像學檢查應作為維持治療患者監測的一部分,而非僅依靠監測CA125水平。同時,維持治療期間應加強患者教育、定期隨訪,定期監測血常規,觀察貧血、血小板減少、疲勞、惡心和嘔吐、疲乏等不良反應。


5.2    PARP抑制劑的常見不良事件及其處理    在PARP抑制劑用藥過程中,大部分患者會出現不同程度的不良事件,特點如下:(1)不同的PARP抑制劑雖作為同一類別的藥物,其毒性反應特征具有一定的共通性,但不同的藥物在具體的不良反應發生譜、發生頻率、嚴重程度等方面又具有各自的特征。這也意味著,在絕大多數藥物相關不良反應的處理上,不同的藥物可以遵循相同的處理原則,但對于具體某種藥物的某類“特色鮮明“的不良反應的處置上,可以采取其獨有的處置規范,如針對尼拉帕利血小板減少癥的管理。(2)不良反應具有明顯的劑量相關性,大部分不良反應可以通過暫停治療、減量、對癥治療等方法得到控制。對于國內上市的兩種PARP抑制劑的推薦起始劑量及減量方案詳見表3~4。(3)大部分不良事件出現在服藥前期(前3個月),之后毒性癥狀逐漸緩解。(4)血液學不良反應、胃腸道不良反應以及疲勞最常見。輕度或中度,即不良事件通用術語標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)1 ~ 2級更為常見,大部分3~4級不良反應為血液學不良事件,是調整藥物劑量、中斷和停止用藥的最主要原因,4%~15%的患者因不良事件而終止用藥,大部分患者可長期用藥維持治療[20-23]。


5.2.1    血液學不良事件    血液學不良事件是PARP抑制劑在臨床應用中常見的毒性反應之一,不同PARP抑制劑引起的血液學毒性特征有所不同。SOLO2 研究結果提示,奧拉帕利最常見的3/4級血液學不良事件包括貧血(19%)、中性粒細胞減少(5%)、白細胞減少(2%)、血小板減少(1%)。


NOVA研究中,尼拉帕利300 mg/d時,≥3級血液學不良事件主要有血小板減少(33.8%)、貧血(25.3%)、中性粒細胞減少(19.6%),且大部分發生在治療的前3個周期[32]。NORA研究證實,采用個體化的給藥方式,即當體重<77 kg或血小板計數<150×109/L時,采用尼拉帕利200 mg/d起始劑量,血液學毒性顯著減輕,尼拉帕利組與安慰劑組≥3級發生率分別為血小板減少(11.3% vs. 1.1%)、貧血(14.7% vs. 2.3%)、中性粒細胞減少(20.3% vs. 8.0%),耐受性明顯提高,尼拉帕利組與安慰劑組因不良反應導致的治療終止率分別為4.0% vs. 5.7%[33]。


臨床上,對于使用PARP抑制劑的患者要定期監測血液學毒性,對于發生血液學毒性的患者要適當地中斷治療或進行減量,必要時給予對癥處理,同時監測其血液學指標。如果連續停藥28 d或劑量已減至最低,血液學毒性仍未得到解決,需要考慮終止PARP抑制劑治療。對于目前已在國內上市的2種PARP抑制劑:奧拉帕利和尼拉帕利的血液學毒性的具體處理流程參考表5~6。

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5.2.2    非血液學不良事件    除了血液學毒性反應外,PARP抑制劑在使用過程中還會出現一些非血液學毒性,在用藥前,應當給予充分的患者教育,告知可能發生的相關不良反應。對于非血液學毒性的一般處理原則,可以參考表7。對于非血液學毒性的處置,必要時可請相應的專科會診。

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5.2.2.1    胃腸道不良反應    PARP抑制劑在使用過程中還會出現一些胃腸道不良事件,惡心最為常見,發生率約為70%,1~2級不良事件多見,3~4級不良事件發生率為3%~4%。其他常見胃腸道不良事件包括便秘、嘔吐和腹瀉,發生率為20%~40%,但3~4級不良事件的發生率不到4%。除此之外,腹痛、消化不良、味覺異常等胃腸道反應相對少見,且以1~2級相對多見,3~4級不良反應發生率不超過3%。胃腸道不良反應的處理可以參照細胞毒藥物化療引起胃腸道不良事件的管理方法,常見的處理方法如下。


(1)惡心、嘔吐:可以考慮預防性(口服PARP抑制劑前30~60min)或治療性使用胃腸動力藥或止吐藥物,服用奧拉帕利時應避免使用阿瑞匹坦(CYP3A4抑制劑)。餐后30~60min后服藥,避免刺激性食物,進食容易消化的食物,以及服藥后多量飲水均可減輕惡心、嘔吐反應。此外,在睡前服用PARP抑制劑有助于減少惡心的發生,尤其適用于每日1次給藥的PARP抑制劑。

(2)便秘與腹瀉:針對藥物引起的便秘,可以考慮對癥使用番瀉葉、開塞露等。針對腹瀉,排除感染性腹瀉后,可以考慮使用洛哌丁胺(易蒙停)。

(3)腹痛:對癥處理前,需要首先排除器質性疾病以及腫瘤進展等其他引起腹痛的原因。

(4)消化不良:可以考慮使用促進胃腸動力藥物以及質子泵抑制劑。


5.2.2.2    疲勞    常見的不良事件之一,59%~69%使用PARP抑制劑的患者有疲勞癥狀,大部分為1~2級癥狀,根據PARP抑制劑的不同,3級以上的疲勞癥狀發生率介于4%~8%。癥狀輕微者可以首先給予非藥物治療包括鍛煉、按摩及認知行為療法等,持續不能緩解或癥狀較重者可給予精神興奮劑,如哌甲酯、西洋參等。


5.2.2.3    其他不良事件    目前獲批用于維持治療的3種PARP抑制劑均有頭痛(18%~26%)、失眠(6%~24%)、眩暈(13%~17%)、關節痛與背痛(11%~15%)、呼吸困難(12%~19%)、鼻咽炎(11%)、咳嗽(15%~17%)的報道。心血管不良反應則主要見于使用尼拉帕利的患者,包括高血壓(19.3%)、心動過速和心悸(10.4%),要求定期監測心率及血壓。使用Rucaparib后,有出現皮膚光敏反應(17%)、瘙癢癥(13%)、皮疹(12%)和外周水腫(10%)等皮膚不良反應的報道。上述大多數癥狀并不嚴重,對癥處理可緩解。


另外,在臨床研究中,使用Rucaparib(15%)和奧拉帕利(11%)后有部分患者出現血清肌酐水平升高,而尼拉帕利不會引起血肌酐升高。在使用Rucaparib后,有34%的患者出現丙氨酸轉氨酶(ALT)或天冬氨酸轉氨酶(AST)升高(10%為3/4級);使用尼拉帕利的患者中,分別有36%及28%出現ALT或AST升高(僅2%為3/4級);使用奧拉帕利的患者中,僅有5%的患者出現ALT升高,2%的患者出現AST升高,上述肝功能異常通常為一過性并具有自限性。此外,40%~84%的患者在服用Rucaparib后,會出現膽固醇升高(2%~4%為3/4級),持續的高膽固醇血癥需要他汀類對癥治療。


5.3    抗血管生成藥物的常見不良事件及其處理    目前獲批卵巢癌維持治療的抗血管生成藥物是貝伐珠單抗,以下不良事件及處理主要針對貝伐珠單抗。


5.3.1    高血壓    在針對各適應證的臨床試驗中,接受貝伐珠單抗治療≥3級高血壓發生率在0.4%~17.9%之間。在使用抗血管生成藥物時,需常規監測血壓,針對高血壓可通過使用血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑等降壓藥物進行控制。推薦一般人群的血壓控制目標為140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa),對于合并糖尿病、冠心病等高危人群,推薦控制目標為130/80mmHg。如出現不可控高血壓(高于150/90mmHg)或高血壓相關癥狀,需暫停貝伐珠單抗至血壓恢復至可控狀態。


5.3.2    蛋白尿    在既往研究中,接受貝伐珠單抗治療≥3級蛋白尿的發生率為0.8%~4%。在使用貝伐珠單抗治療時,具有高血壓病史患者發生蛋白尿的風險可能加大。在每次使用貝伐珠單抗之前需檢測尿常規,如尿蛋白0~1+可以用藥,2+時需要進一步行24h尿蛋白定量,如出現尿蛋白水平≥2g/24h,需暫停貝伐珠單抗治療直至尿蛋白恢復至2g/24h以下。腎病綜合征(24h尿蛋白水平>3.5g)患者應停用貝伐珠單抗。推薦使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類降壓藥物,可降低蛋白尿的嚴重程度和終末期腎病發生風險。


5.3.3    其他需關注的不良事件    其他如充血性心力衰竭、血栓形成/栓塞、出血、腸穿孔與瘺、傷口愈合并發癥等也是貝伐珠單抗引起的需關注的不良事件。雖發生率相對較低,但仍需充分監測,警惕及提前預判處理。使用貝伐珠單抗治療的患者應監測心電圖、心臟功能變化。有心血管疾病的患者要慎用。對Ⅲ~Ⅳ級充血性心力衰竭患者,應停止使用貝伐珠單抗,并進行相應的抗心力衰竭治療。


對于既往出現過靜脈血栓栓塞癥(VTE)的患者接受貝伐珠單抗聯合化療治療,VTE復發的風險可能增加。使用貝伐珠單抗治療中出現VTE事件的患者,應停止治療,并推薦使用低分子肝素進行抗凝治療;對于出現≤3級VTE的患者,在開始低分子肝素治療后可恢復貝伐珠單抗;對于出現≥4級VTE或抗凝治療后復發性或難治性血栓栓塞的患者,應停用貝伐珠單抗。對于年齡≥65歲,有ATE史等患者需格外注意在用藥過程中,發生ATE的風險。在治療期間出現任何級別的ATE,需中止貝伐珠單抗的治療,必要時進行專科會診。


與貝伐珠單抗治療相關的出血主要為腫瘤相關出血及皮膚黏膜出血。在治療前預判潛在出血高危人群可減少該事件的發生,例如活動性潰瘍可增加胃腸道出血發生風險,腫瘤有出血傾向,近期發生過出血事件等。治療過程中發生1級出血事件,不需停藥;出現2級出血事件需暫停貝伐珠單抗的使用;3級及以上出血事件需永久停藥。


穿孔和吻合口瘺一般比較嚴重,一旦發生應停藥,并針對并發癥進行治療。盡早識別臨床風險因素可幫助減少該不良反應的發生率,對于發生過急性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道占位、既往接受過放療、接受過腸吻合手術以及存在腸梗阻的患者需格外注意。


中國卵巢上皮性癌維持治療指南針對中國人群,基于現有國內外臨床研究證據,為臨床維持治療提供依據,有利于中晚期、復發性卵巢癌治療與維持治療的規范化,改善中國卵巢癌患者的診治現狀,提高中國中晚期和復發性卵巢癌患者無進展生存期、總生存期和生存質量。


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