作者:中國醫師協會微無創醫學專業委員會婦科腫瘤學組

基金項目:國家自然科學基金(81872123,81472438)

通訊作者:馬曉欣,中國醫科大學附屬盛京醫院,遼寧 沈陽 110000,電子信箱:maxiaoxin666@aliyun.com

執筆專家(按姓氏筆畫排序):馬曉欣(中國醫科大學附屬盛京醫院);孔文志(山東大學齊魯醫院);孫愛軍(中國醫學科學院北京協和醫院);張師前(山東大學齊魯醫院);黃薇(四川大學華西第二醫院)

參與討論專家(按姓氏筆畫排序):馬曉欣(中國醫科大學附屬盛京醫院婦產科);牛菊敏(沈陽市婦嬰醫院);孔文志(山東大學齊魯醫院婦產科);鄧曉惠(山東大學齊魯醫院生殖醫學中心);朱穎軍(天津市中心婦產科醫院);劉麗麗(錦州醫科大學附屬第一醫院);孫愛軍(中國醫學科學院北京協和醫院);李妍(中國醫科大學附屬盛京醫院);李晨陽(沈陽市婦幼保健院);楊欣(北京大學人民醫院);楊清(中國醫科大學附屬盛京醫院);楊慧(中國醫科大學附屬盛京醫院);狄文(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院);張師前(山東大學齊魯醫院);張國楠(四川省腫瘤醫院);張淑蘭(中國醫科大學附屬盛京醫院);姚吉龍(南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院);黃薇(四川大學華西第二醫院);魏代敏(山東大學附屬生殖醫院)


青少年(10~19歲[1])惡性腫瘤患者,尤其是血液系統惡性腫瘤或因罹患腫瘤而接受放化療、干細胞治療或骨髓移植等伴發骨髓抑制、血小板減少癥者,合并異常子宮出血(abdorminal uterine bleeding,AUB)的風險顯著增加。腫瘤治療相關的下丘腦-垂體-性腺軸抑制或受損,也可導致無排卵性異常子宮出血。對伴有貧血和(或)血小板缺乏癥的血液系統疾病或其他惡性腫瘤的青少年患者而言,異常子宮出血無疑會帶來進一步的不良影響。因此,在腫瘤治療前有效調整月經,或在發生嚴重大出血時進行規范的緊急止血,是婦產科醫師面臨的實際問題。中國醫師協會微無創醫學專業委員會婦科腫瘤學組組織有關專家,查閱國際及國內相關文獻,在兼收并蓄的基礎上,結合中國國情制定本共識,旨在為廣大婦產科醫生及相關醫務工作者提供有益借鑒。


1  需考慮的一般要素

接受腫瘤治療的青少年女性,由于放化療、干細胞或骨髓移植預處理方案的副反應,或因罹患血液系統惡性腫瘤,均可能伴發或誘發骨髓抑制,導致血小板減少癥,致使AUB風險增加[2]。治療的首要預期目標是減少出血量乃至達到緊急止血,以期糾正嚴重的失血,挽救患者生命;次要目標為長期管理月經,減少月經量,改善患者貧血癥狀,為腫瘤的長期治療提供保障,治療過程中還要考慮到患者避孕需求、性生活、卵巢功能以及保留生育功能等問題。鑒于青少年腫瘤患者管理的復雜性,建議與青少年腫瘤科、血液科等專科醫生合作,形成多學科治療團隊,在對患者及家屬進行充分告知及知情選擇的前提下,結合患者實際情況制定個體化的治療方案。


對于青少年惡性腫瘤患者,急性出血選擇治療方案時需考慮月經狀況、血紅蛋白和血小板計數、預期能夠耐受的貧血和血小板最低值、凝血功能評估、腫瘤治療計劃、血栓栓塞風險以及避孕需求。在積極維持患者一般狀況和生命體征的同時,盡快止血并糾正貧血。在我國,青少年腫瘤患者多無性生活史,有創檢查及手術治療受限,以藥物治療為主。緊急嚴重的子宮出血首選性激素為主的藥物治療,常用藥物包括復方口服避孕藥、孕激素及促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)等,多數治療有效。在急性出血得以控制后調整月經周期,預防復發,調控月經的方案包括雌孕激素聯合療法(復方口服避孕藥等)、單一孕激素方案或征得患者和家屬同意的前提下選擇應用左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)等。要強調的是,應用GnRH-a止血,雖然可以抑制性腺軸,但不能達到完全抑制排卵的效用,不能用于避孕需求[3]。


腫瘤患者屬靜脈血栓栓塞(venous thromboembolic events,VTE)高風險人群,應用復方激素避孕藥(combined hormonal contraception ,CHC)或可增加VTE的發生風險。青少年腫瘤患者伴發大出血和(或)意外妊娠的危害遠高于VTE[4],故如何平衡利弊用以指導和制定臨床決策至關重要。需要向患者及家屬充分告知相關風險,在知情選擇后,由腫瘤科、血液科及婦科醫生等共同制定個體化治療方案。


腫瘤患者放療和化療的主要副反應是惡心和嘔吐,應用激素類藥物治療異常子宮出血可能會加重胃腸道副反應。因此,口服激素類藥物用于止血及調經時,需優化和調整止吐方案。除外腫瘤治療相關的惡心嘔吐,放療相關性小腸/結腸炎、黏膜炎或腹瀉也會影響口服藥物的耐受性或吸收率。青春期腫瘤患者性行為及意外妊娠也是不容忽視的問題。


2  異常子宮出血的治療

2.1    急性AUB    以經量過多常見,指出現嚴重出血,需要緊急處理以防止進一步失血的AUB[5]。重度及極重度貧血患者需要維持生命體征,建議及時收住院進行輸液輸血治療。合并腫瘤的青少年異常子宮出血患者首選藥物治療,可選藥物有復方口服避孕藥(COC)、孕激素等,可以配合止血藥、抗貧血等輔助治療手段。在病情不穩定、不適合藥物治療或藥物治療效果不佳時,方可考慮手術治療[6],參見流程圖1。


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2.1.1    復方口服避孕藥(combined oral contraceptives,COC)    推薦新型復方口服避孕藥,其特點是止血效果好,見效快,使用方便。如屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)、屈螺酮炔雌醇片、炔雌醇環丙孕酮片、去氧孕烯炔雌醇片等。用法如下:每次1片,每8~12h 1次,止血后3d開始減量,每3天減少1片,減量到1片/d,維持至血紅蛋白含量正常,停藥后即可月經來潮。COC應連續服用活性藥片,去除安慰劑[7]。需要排除COC的使用禁忌證,對于有VTE風險的青少年腫瘤患者,需謹慎考慮風險與獲益。


2.1.2    子宮內膜脫落法    適用于血紅蛋白≥90g/L,生命體征穩定的患者。推薦黃體酮20mg肌注,每日1次,連續3d,促使內膜快速脫落達到止血效果。口服孕激素止血需要較長時間,停藥后陰道流血量偏多,需積極預防貧血。對于不愿接受肌注、月經淋漓不盡的患者可選用口服孕激素,如黃體酮膠囊200~300mg/d、或地屈孕酮10~20mg/d、或甲羥孕酮6~10mg/d,連續7~10 d。停藥后3d內發生撤退性出血,約1周內止血。


2.1.3    高效合成孕激素    適用于血紅蛋白<90g/L患者,該方案對青少年的不良反應較多,不作為常規推薦 [3],但當其他藥物治療難以奏效,并且腫瘤治療的時間窗亟需調整時,也是可供考慮的選擇。方案1:口服炔諾酮每次5~7.5mg,每8~12h 1次,直到血止,血止3 d后開始減量,每3天減量1次,每次不應超過1/3,維持到血紅蛋白含量正常,停藥后月經來潮。方案2:口服左炔諾孕酮每日1.5~2.25mg,血止3 d后逐漸減量,方法同上,維持量為0.75mg/d。方案3:口服甲羥孕酮每次10~20mg,每8h 1次,血止后3 d開始減量,方法同上,維持量為6~8mg/d。


2.1.4    其他輔助治療    其他藥物治療對于維持一般狀況和生命體征非常重要,聯合性激素藥物治療可達到更好的止血效果,可按需同時進行。(1)止血藥:氨甲環酸,10~20mg/kg,分1~2次給藥。需要注意的是,缺乏氨甲環酸在腫瘤患者中的安全證據,但可考慮將氨甲環酸作為危及患者生命的出血治療選擇[2]。(2)出血時間長,有感染征象者,應及時應用抗生素。(3)貧血患者可選擇鐵劑、葉酸等糾正貧血。(4)酌情中藥治療。


2.1.5    GnRH-a    該方案并非臨床常規治療方案,僅用于難治性、其他方法治療無效或有禁忌證時的異常子宮出血患者。用法:GnRH-a 1支肌注或皮下注射(如醋酸亮丙瑞林3.75mg或醋酸戈舍瑞林3.6mg)。初次應用GnRH-a時,推薦每日口服醋酸炔諾酮5mg,用于預防GnRH-a所致的突破性出血[2]。


2.1.6    手術治療    保留生育功能的非藥物治療包括宮腔內球囊壓迫或刮宮術。對無性生活史的青少年,除非確有必要排除子宮內膜病變所致出血,一般不選擇刮宮術,僅當急性大量出血藥物治療無效需立即止血,或必須獲取子宮內膜組織病理學檢查時,方可實施。刮宮術的適應證:藥物治療無效、宮腔內球囊壓迫療效不佳[2]、超聲評估內膜過度增厚、回聲不均伴有豐富血流信號者[8-9]。

子宮內膜切除術和子宮動脈栓塞術等作為侵入性治療措施,遠期可引起不孕,當大出血危及生命,且暫無可替代搶救措施時方可實施[8]。


2.2    慢性AUB    指近6個月內至少出現3次AUB。需分析病因,有效止血,糾正貧血,調整周期,預防復發。


2.2.1    復方口服避孕藥    可以減少月經量,避免慢性AUB反復發作以及繼發貧血,可長期使用,使用時需排除COC的禁忌證。當口服避孕藥主要用于治療疾病而非避孕目的時,對于藥物說明需要謹慎使用或禁忌使用的患者(如腫瘤患者),應用COC的獲益遠高于風險[10]。與一般人群相比,青少年腫瘤患者靜脈血栓栓塞風險較高,而且腫瘤治療期間惡心、嘔吐等化療副反應發生率高,應根據患者病情做個性化選擇[11-13]。用法如下:從藥物撤退性出血或月經來潮第1~5天開始口服,1片/d,無需去除安慰片,28 d為1個周期,3~6個周期為1個療程。停藥后病情復發可長期使用。


2.2.2    孕激素后半周期    適用于出血量少、血紅蛋白≥90g/L、生命體征平穩的患者。于月經周期第11~15天起,連續口服孕激素10~14d,視情況使用3~6個周期。用法如下:微粒化黃體酮膠囊200~300mg/d或地屈孕酮10~20mg/d,或醋酸甲羥孕酮4~10mg,1~2次/d。


2.2.3    孕激素長周期治療    適用于月經過多的患者,從撤退出血或月經第5天開始用藥,連續用藥21~25 d,根據患者情況使用3~6個周期。常用藥物包括地屈孕酮(10~20mg/d)、微粒化黃體酮膠囊(200~300mg/d)、或醋酸甲羥孕酮(8~10mg,每日1~2次)、或炔諾酮(2.5~5mg,每日1~2次)。炔諾酮兼有避孕作用,但藥物性閉經率較低,不規則出血相對常見[14-15],青少年使用高效合成孕激素引起的不良反應較多,不常規推薦使用高效合成孕激素[16]。


2.2.4    LNG-IUS    LNG-IUS內含52mg左炔諾孕酮,宮腔內局部釋放量為20μg/d,連續5年有效。既可以顯著減少月經量,改善貧血,又可以長期保護子宮內膜;同時外周血藥物濃度很低,全身的副反應較小[17-20]。若其他治療效果不滿意,在患者知情同意的情況下,以長期的月經控制為目標,可以選擇52mg的LNG-IUS,效果優于口服醋酸甲羥孕酮、醋酸炔諾酮和CHC[21-23]。

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3  專家推薦意見

接受腫瘤治療的青少年女性因多種原因導致異常子宮出血,嚴重危及患者生命,婦科治療只能解決青少年惡性腫瘤患者異常子宮出血問題,在婦科處理后,仍需進一步的腫瘤綜合治療。考慮到我國國情,大部分青少年腫瘤患者無性生活史,處理原則以藥物治療為首選,藥物治療無效方可考慮手術治療。有鑒于此,本專家共識對青少年惡性腫瘤患者異常子宮出血的治療形成如下推薦意見。


3.1    急性AUB    選擇治療方案時需考慮月經狀況,血紅蛋白和血小板計數,預期能夠耐受的最低值,凝血功能評估,腫瘤治療計劃,血栓栓塞的風險以及避孕需求等。


3.2    急性大出血患者    藥物治療是初始治療選擇。可選藥物包括COC(每次1片,每8~12h 1次,直至止血3 d后,仍無出血可開始逐步減量至維持量),孕激素(肌注黃體酮20mg/d、黃體酮膠囊200~300mg/d、地屈孕酮10~20mg/d、甲羥孕酮6~10mg/d),GnRH-a,也可以配合止血藥物,抗貧血等輔助治療。藥物治療無效時,可考慮手術治療。


3.3    慢性AUB止血及長期管理方案    包括雌孕激素聯合療法(COC)、單一孕激素療法(孕激素后半周期及孕激素長周期治療)和LNG-IUS。炔諾酮兼具避孕作用,但藥物性閉經率較低,不規則流血相對常見。


3.4    預防或改善異常子宮出血的方案    應兼具避孕作用。GnRH-a雖可減少月經或誘導閉經,但不應作為避孕措施。青少年使用高效合成孕激素引起的不良反應較多,不常規推薦使用高效合成孕激素,當其他藥物治療難以起效,并且腫瘤治療的時間窗亟需調整時,也可作為備選方案。


3.5    侵入性治療措施    子宮內膜切除術和子宮動脈栓塞術等侵入性治療措施,遠期可引起不孕,僅當嚴重出血危及生命,且無可替代搶救措施時方可實施。


本共識旨在為青少年惡性腫瘤患者異常子宮出血的管理提出指導性意見,但并非惟一的實踐共識,不排除其他共識、意見與建議的合理性。專家組團體鄭重聲明,本共識制訂與任何商業團體無利益沖突,更新周期暫定為2年。


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