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王冬 教授


重慶市腫瘤醫院婦科腫瘤中心教研室主任,主任醫師,中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會常務委員、中國優生科學協會腫瘤生殖學分會常務委員、北京健康促進宮頸病變與宮頸癌防治專家委員會常務委員、中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專委會委員、中國抗癌協會腹膜腫瘤專業委員會委員、重慶抗癌協會婦科腫瘤專業委員會常務委員、重慶市醫學會婦產科專委會副主任委員、重慶醫學會婦產科專委會腫瘤學組組長,重慶市腫瘤質量控制中心專家委員會委員等,榮獲2010年度全國醫藥衛生系統先進個人。從事腫瘤臨床、科研及教學工作20多年,擅長婦科惡性腫瘤的手術、化療、放療及綜合治療。主持及參與國家級、省部級課題20余項,主編著作2部,參編著作4部,發表論文30余篇。


病例介紹


初始治療(PFS 29個月)


主訴

患者江X,女,51歲,因“體檢發現CA125增高2+月,B超發現盆腔包塊12天”,2015.11.16就診于外院。


個人史

7+年前開始間斷口服戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝。G2P1,順產1女,月經史無特殊。


家族史

母親有原發性腹膜癌病史,于2018年死于腹膜癌。父親健在,有三位兄妹。

 

入院前CA125體檢情況

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婦科查體

外陰、陰道、宮頸、宮體(-)。

左附件區可捫及不規則腫塊約4 cm,邊界欠清,實性,無壓痛。

三合診:直腸粘膜光滑,指套無血染。

 

輔助檢查


腫瘤標志物

CA125:89.5 U/ml,HE4:72 pmol/L。

盆腹腔MRI

1. 左側附件區囊實性占位,59 mm*38 mm,邊界清晰,增強后囊壁及實性成分強化明顯,考慮良性病變可能性大,囊腺瘤可能。

2. 宮頸小囊腫。

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其他

胃腸鏡、胸部CT、淋巴結彩超、乳腺彩超無異常發現。


入院診斷

盆腔腫物待查:卵巢囊腺瘤?卵巢子宮內膜異位囊腫?

 

手術治療

2015.11.17 全麻下行腹腔鏡探查術+全子宮切除+雙附件切除+大網膜切除+雙側盆腔淋巴結清掃術。


術中探查

未見腹水,子宮前位,大小約6 cm*4 cm*3 cm,表面光滑,左側卵巢呈不規則多房囊實性增大,以囊性為主,大小約5 cm*4 cm*3 cm,腫瘤表面局部見實性部分似菜花樣突起約0.5 cm,輸卵管走行于卵巢表面,稍增粗。右側卵巢、輸卵管外觀未見明顯異常。探查腸管表面、肝、脾、胃、膈下、大網膜未見明顯異常。


術中冰凍病理檢查

左卵巢惡性腫瘤。

手術減瘤徹底,無肉眼殘留病灶(R0)。


術后病理檢查

左卵巢高級別漿液性腺癌,左輸卵管見癌組織,左宮旁、右宮旁、骶韌帶、大網膜未見癌累及,左側盆腔淋巴結未見癌轉移(0/8),右側盆腔淋巴結未見癌轉移(0/13),慢性宮頸炎伴低級別鱗狀上皮內病變,見挖空細胞,老年性子宮內膜,右側附件。


免疫組化

P53:5%+,CK7(+),ER 50%(+),PR(-),WT-1(+),MC(+),CR()-),Ki-67:50%+,CA125(+)。


術后診斷

卵巢高級別漿液性腺癌IIA期

 

術后輔助化療

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化療

2015.11.23~2016.04.06,紫杉醇+卡鉑靜脈化療6程。化療期間出現Ⅳ度骨髓抑制,以血小板減少為主,最低水平為18*109/L。


療效評估

依據實體瘤療效評價標準(RECIST)評價療效為CR。

 

2016.04.27 復查

盆腹腔MRI

1. 子宮及附件缺如,陰道殘端未見異常。

2. 腹膜后及盆腔淋巴結未見腫大。


腫瘤標志物

CA125:4.4 U/ml;HE4:97 pmol/l。

 

規律隨訪2+年,期間CA125緩慢升高,未超過正常值。

 

基因檢測結果

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復發治療(PFS>24個月)


2018.09.17

腫瘤標志物

CA125:52.1 U/ml;HE4:55.6 pmol/L。

 

超聲造影、活檢

1. 超聲造影:左鎖骨上淋巴結34 mm*27 mm,考慮淋巴M超聲造影聲像。

2. 左頸中上方、右頸、雙頜下、雙腋窩、雙腹股溝淋巴結腫大:反應性?

 

全腹MRI

1. 子宮缺如,陰道殘端旁類圓形影,大小約1.8 cm*1.5 cm,強化欠均勻,原因待查,新生物不除外?

2. 左側腹股溝滲出性病變,注意復查。 

3. 腹主動脈旁多發淋巴結顯示,較大者短徑約0.6 cm,位于左腎門水平略偏下,待除外轉移瘤。

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2018.09.20

PET-CT

1. 卵巢癌術后改變,陰道斷端結節,代謝增高,考慮復發。

2. 左側鎖骨上區、腰3椎體水平腹主動脈旁多發淋巴結腫大,代謝增高,符合淋巴結轉移。

3. 鼻咽部代謝增高,考慮為炎性攝取可能性大。請結合臨床或除外其他。

4. 雙側頸部、雙肺門多發淋巴結,代謝輕度增高,考慮為反應性淋巴結增生。

5. 左肺上葉、雙肺下葉多發條索影,考慮為慢性炎癥。

6. 雙側腎結石,脊柱退行性改變。

 

2018.09.25

左鎖骨上淋巴結穿刺

發現惡性腫瘤,結合免疫組化染色結果,符合卵巢低分化腺癌轉移。


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診斷

經MDT(多學科團隊)討論,診斷如下:

1. 左卵巢高級別漿液性腺癌ⅡA期外院術后化療后鉑敏感復發;

2. 陰道殘端復發;

3. 左頸部淋巴結轉移;

4. 腹主動脈旁多發淋巴結轉移。


治療

2018.09.29~2019.03.23,紫杉醇175 mg/m2+順鉑70 mg/m2方案化療6程。

 

螺旋斷層放射治療系統(TOMO)放療

2019.02.11 開始行TOMO放療(腫大淋巴結同步加量):使用6MV-X照射。

范圍:左鎖骨上腫大淋巴結、左鎖骨上淋巴引流區。

劑量:PLN(左鎖骨上腫大淋巴結)55 Gy/25F(2.2 Gy/F),PTV 45 Gy/25F(1.8 Gy/F)。


第二階段,腫大淋巴結加量放療(螺旋斷層放療):使用6MV-X照射。范圍:左鎖骨上腫大淋巴結。

劑量:PLN(左鎖骨上腫大淋巴結)6.6 Gy/3F。


2019.03.20 全部放療結束。


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療效評價

RECIST 評價療效:PR。


2019.03.22 行頸部及全腹MRI,并與2018.12.20舊片對比: 

1. 子宮缺如,陰道殘端旁小結節,徑約0.5 cm,較之前變化不大。 

2. 前片所示左側腹股溝滲出性病變,本次未見。 

3. 腹主動脈旁多發淋巴結顯示,較之前縮小,較大者短徑約0.5 cm。

4. 雙側頸部 I-IV區未見腫大淋巴結顯示,增強掃描未見異常強化。

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復發后維持治療

2019.05 開始口服奧拉帕利300 mg bid 維持治療至今。服藥期間曾出現白細胞減少、輕微惡心、食欲下降等副反應。


2020.03.05 行全腹MRI,并與2019.11.17舊片對比:

1. 子宮缺如,陰道殘端旁小結節,較前變化不大,徑約0.5 cm,隨診。

2. 腹主動脈旁多發淋巴結,較前變化不大,較大者短徑約0.3 cm。

3. 左腎小囊腫,余較前變化不大。


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遺傳咨詢

近親屬g-BRCA檢測結果

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先證者BRCA1致病突變,患卵巢癌。母親60歲診斷腹膜癌,85歲復發死亡,未行基因檢測。

長姐64歲,檢測BRCA1致病突變。

長兄61歲,BRCA1致病突變,目前體檢未發現異常。

小妹行基因檢測未檢出相同變異。

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咨詢建議

1. 攜帶者和患者的一級血親行BRCA基因檢測;

2. 預防性輸卵管卵巢切除;

3. 針對性的定期體檢隨訪(乳腺MRI 等);

4. 參加乳腺癌風險監測的臨床研究。

 

長姐行預防性卵巢輸卵管切除術

術前腫瘤標志物正常。

2019.04.24在全麻下行“腹腔鏡探查+雙側卵巢輸卵管切除術(RRSO)”。術中腹腔沖洗液細胞學陰性。


術后病理檢查

1.(右附件)輸卵管局灶上皮增生活躍;卵巢組織。

2.(左附件)卵巢及輸卵管組織。


免疫組化:PR(-),p16(-),WT-1(+),ER(+)70%,Ki-67(+)1%,p53(-),PAX-8(+),CK7(+),CA125灶(+)。

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病例小結


本例患者于2015.11.16因“體檢發現CA125增高2+月,B超發現盆腔包塊12天”就診于外院。入院前體檢CA125為89.5 U/ml,盆腹腔MRI 發現盆腔腫物待查。2015.11.17全麻下行腹腔鏡探查術+全子宮切除+雙附件切除+大網膜切除+雙側盆腔淋巴結清掃術。手術減瘤徹底,無肉眼殘留病灶(R0)。術后診斷卵巢高級別漿液性腺癌IIA期。


于2015.11.23至2016.04.06,紫杉醇+卡鉑靜脈化療6程。化療期間出現Ⅳ度骨髓抑制的不良反應,以血小板減少為主,最低水平為18*109/L。2016.04.27復查盆腹腔MRI 未見異常,CA125為4.4 U/ml,HE4為97 pmol/l。RECIST療效評價為CR。根據2016年NCCN指南建議,卵巢癌II期治療達到CR后,可考慮入組臨床試驗觀察,使用帕唑帕尼或紫杉醇鞏固治療。經過充分溝通,患者選擇觀察,規律隨訪2+年,期間CA125緩慢升高,未超過正常值。


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卵巢癌NCCN指南2016年第一版

 

2018.02.13患者檢出BRCA1致病突變。2018.09.17復查發現腫瘤標志物CA125持續升高至52.1 U/ml,HE4達到55.6 pmol/L,MRI 未見明顯的異常。2018.09.20行PET-CT檢查發現復發和轉移,2018.09.25左鎖骨上淋巴結穿刺符合癌轉移。此時,距離患者末次含鉑化療結束已有29個月。


經MDT(多學科團隊)討論,診斷如下:

1. 左卵巢高級別漿液性腺癌ⅡA期外院術后化療后(鉑敏感復發); 

2. 陰道殘端復發;

3. 左頸部淋巴結轉移;

4. 腹主動脈旁多發淋巴結轉移。


由于患者病灶廣泛,不符合二次減瘤術的指征,首選化療治療,并在權衡利弊后,決定化療期間同時行頸部淋巴結放療。考慮到患者一線化療時發生IV度骨髓抑制的不良反應,遂更換為紫杉醇175 mg/m2+順鉑70 mg/m2方案,于2018.09.29至2019.03.23靜脈化療6程。并于2019.02.11至2019.03.20行TOMO放療。2019.03.22頸部及全腹MRI 示陰道殘端旁小結節,徑約0.5 cm;腹主動脈旁多發淋巴結較前縮小,較大者短徑約0.5 cm。RECIST評價療效PR。

 

2019.05開始口服奧拉帕利300 mg bid維持治療至今。服藥期間曾出現白細胞減少,輕微惡心、食欲下降等副反應,患者耐受可。截至目前已服藥23個月,接近2年,CA125穩定在2 U/ml左右,且2020.03.05全腹MRI示,腹主動脈旁淋巴結較前縮小,表明奧拉帕利維持治療效果良好,發揮了很好的抗腫瘤作用,為患者生存和生活帶來獲益。


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此外,考慮到患者檢出BRCA1突變,而調查患者家族史發現,患者母親有原發性腹膜癌史,建議患者家屬進行遺傳咨詢。其長姐亦檢出BRCA1突變,溝通后進行預防性輸卵管和卵巢切除。術前腫瘤標志物正常,術中腹腔沖洗液細胞學陰性,術后病理顯示(右附件)輸卵管局灶上皮增生活躍,表明此次預防性手術成功地篩查出了可疑增生,阻止了癌變的形成和發展。后續患者仍需動態監測卵巢癌、乳腺癌的發生風險,針對性地定期體檢隨訪,以便及時發現和治療相關疾病。

 

李佩玲教授點評


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李佩玲 教授


李佩玲,主任醫師,二級教授,博士生導師。

現任哈爾濱醫科大學附屬第二醫院婦產科教研室主任、黑龍江省醫學會婦產科學分會主任委員,黑龍江省婦科醫療質量管理與控制中心主任,黑龍江省預防醫學會婦女保健專業委員會主任委員,中華醫學會婦產科學分會、中國醫師協會婦產科醫師分會委員,《中華婦產科雜志》編委。臨床專長為婦科惡性腫瘤診治、盆底器官脫垂、婦產科疑難重患診治,以及婦產科急危重患搶救。參編《婦產科學》等國家級規劃教材5部,承擔國家“十三五”及全國醫療技術推廣項目26項,科研課題獲獎30項,發表SCI 論文40余篇。以第一完成人獲黑龍江省科技進步二等獎、黑龍江省醫藥衛生科學技術一等獎等,獲“第九屆中國醫師獎”,入選首批省級“龍江名醫”、“黑龍江省衛計委專業技術高層次人才庫成員”,現為黑龍江省婦產科領軍人才梯隊帶頭人。


卵巢癌發病的相關因素尚未完全明確,大多為散發性卵巢癌,而目前已知的危險因素中,遺傳因素影響較大。遺傳性卵巢癌患者約占所有卵巢癌患者的15%,平均發病年齡較散發性卵巢癌患者早,多攜帶BRCA基因突變,罹患其他惡性腫瘤的風險增加。病理類型主要為漿液性乳頭狀囊腺癌,預后較好。

 

流行病學資料顯示,無胚系BRCA基因突變的女性一生中患卵巢癌的幾率為1%~2%,而有BRCA1突變的女性一生的患病風險為21%~51%,有BRCA2突變的女性一生的患病風險為11%~17%。因此,有必要對高危人群進行BRCA基因的檢測。高危人群包括近親有人患乳腺癌、卵巢癌或其他相關癌癥,或絕經前患乳腺癌,或同時患多種相關的腫瘤,如乳腺癌、卵巢癌,或家族中有男性乳腺癌,或有德系猶太人血統等。

 

本例患者51歲時因“CA125持續增高,B超發現盆腔包塊”就診,結合腫瘤標志物數據、影像檢查資料與術后病理資料,患者確診為卵巢高級別漿液性腺癌IIA期。調查患者家族史發現,其母親有原發性腹膜癌病史,因此該患者及其近親均為罹患癌癥的高危人群,建議進行遺傳咨詢。

 

患者本人基因檢測發現BRCA1突變,兄妹幾人中,另有長姐長兄也檢出BRCA1突變,證實了遺傳因素在患者及其近親中的致病作用。根據指南,對BRCA1/2突變攜帶者,建議在35~40歲或完成生育后進行預防性輸卵管和卵巢切除。并且在考慮預防性手術時,應與基因突變攜帶者詳細討論手術的風險與獲益。

 

經過溝通,患者長姐選擇接受手術,術后病理顯示(右附件)輸卵管局灶上皮增生活躍。這一結果令人欣喜,這意味著在遺傳咨詢的指導下,此次預防性切除輸卵管和卵巢成功地篩查出了可能的代謝異常,將病變扼殺在搖籃中,避免了患者長姐遭受罹患卵巢癌的痛苦。但要注意,BRCA1突變與發生乳腺癌的風險也十分明確,此后還要注意動態監測乳腺安全,做到有針對性地預防和篩查,以便及時發現異常和治療。

 

通過本例患者及其親屬的診療歷程,我們不難看出,對卵巢癌患者進行基因檢測并篩查出致病性突變,可以幫助醫生對患者進行精準治療,同時,對患者子女或其他一級親屬進行遺傳咨詢,可以使基因突變攜帶者得到及時干預,這將極大提高卵巢癌患者的早期診斷率,并降低疾病發病率。但對于一般人群,目前沒有有效的篩查手段,也不支持進行常規的卵巢癌篩查。應當重視一些卵巢癌相關的臨床癥狀,如腹脹、盆腔或腹部疼痛、腹圍增加、易飽感,或尿頻尿急,特別是這些癥狀新發,或經常出現,應及時進一步檢查。

 

高迎春教授點評


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高迎春 教授


高迎春,主任醫師,醫學博士,南京醫科大學副教授,碩士研究生導師,淮安市第一人民醫院婦產科主任,婦科主任。

中國醫師協會腫瘤醫師分會委員,中國醫師協會微無創醫師分會婦科ERAS專業委員會委員,江蘇省醫學會婦產科學分會委員,江蘇省醫學會婦產科學婦科內鏡學組成員,江蘇省婦幼保健協會婦女保健分會委員,江蘇省預防醫學會委員江蘇省預防醫學會內分泌學組成員,淮安市醫學會婦產科學分會副主任委員。

曾獲省婦幼新技術引進二等獎2項、市級新技術引進獎多項,發表SCI 論文4篇。擅長婦科各級各類手術,尤擅婦科腔鏡下腫瘤手術;近年來在婦科快速康復外科領域積累了較豐富的經驗。2017年1月至7月在日本國立癌癥研究中心研修。


PARP抑制劑為卵巢癌患者的治療和生存獲益帶來了革命性變化,引領卵巢癌治療進入維持治療和全程管理時代。目前已有多項研究數據顯示,PARP抑制劑可顯著改善卵巢癌患者的無進展生存時間(PFS)。

 

SOLO2研究是針對BRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌患者的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。早期研究結果顯示,與安慰劑對照組相比,奧拉帕利維持治療組患者中位PFS延長13.6個月(19.1個月 vs. 5.5個月),復發或死亡風險降低70%(HR=0.30);獨立盲法評估的中位PFS延長了24.7個月(30.2個月 vs. 5.5個月),復發或死亡風險降低75%(HR=0.25)。

 

2020年ASCO會議上,SOLO 2研究公布其總生存時間(OS)結果。未校正安慰劑組交叉使用PARP抑制劑的患者情況下,奧拉帕利組OS延長達12.9個月(51.7個月 vs. 38.8個月),死亡風險降低26%,5年生存率提高近10%(42% vs. 33%);校正交叉用藥的患者后,奧拉帕利組OS延長16.3個月(51.7個月 vs. 35.4個月),死亡風險降低44%。此次研究結果的公布使奧拉帕利成為首個證明可顯著延長鉑敏感復發性卵巢癌患者OS的PARP抑制劑。

 

并且,研究中患者開始奧拉帕利治療2年后,約70%患者仍接受300 mg BID起始劑量治療。22%的患者接受奧拉帕利維持治療超過5年,安慰劑組僅為9%。在長達5年的隨訪中,奧拉帕利的安全性與既往研究一致,不良反應以1~2級為主,可通過對癥治療得到有效管理,大部分患者(89%)能持續治療直至疾病進展。可見,奧拉帕利用于BRCA突變的鉑敏感復發性卵巢癌患者維持治療,長期獲益顯著,安全性和耐受性良好。

 

本病例為BRCA1致病突變患者,是PARP抑制劑維持治療的優勢人群。經規范的二線治療達到PR,存在陰道殘端旁小結節徑約0.5 cm,腹主動脈旁多發淋巴結徑約0.5 cm。化療結束一個月后,患者開始服用奧拉帕利300 mg bid維持治療,服藥期間曾出現輕度不良反應,均可耐受。至今已持續用藥23個月,CA125始終穩定在2 U/ml左右,且病灶較前縮小,這表明奧拉帕利長期用藥療效確切,充分發揮了PARP抑制劑的抗腫瘤作用,使疾病產生由PR向CR發展的趨勢。基于SOLO 2研究的OS數據,相信患者將在奧拉帕利的幫助下,獲得更長久的生存獲益。