PARP抑制劑是針對聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的靶向治療,有助于延長患者生存期。本例患者為卵巢高級別漿液性腺癌,初始治療時僅接受手術治療而未化療,時隔1年就發現復發,給予TC方案化療+PARP抑制劑維持治療,基因檢測為BRCA陰性。2年后又復發,給予二次減瘤術,并已接受TC方案化療2程,那么下一步治療該怎么辦呢?PARP抑制劑還能再用嗎?

 

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張彥娜 教授

張彥娜,中山大學腫瘤防治中心主任醫師、博士后導師,1986年7月畢業于中山醫科大學。30余年來,致力于醫學教育、醫療及臨床科研工作。目前已畢業研究生數十人;連續多年獲嶺南名醫稱號。先后發表SCI等專業論著70余篇。目前在研國自然基金兩項;在研研究者發起的臨床研究一項。作為第二完成人獲得2018年度廣東醫學科學技術一等獎——宮頸癌發生發展的分子機制及預防和治療的相關研究。


病例介紹


一.基本信息


患者劉某,41歲,G3P3A0,因“卵巢癌術后1年,腹脹2月余”于2018-09-21到中山大學附屬腫瘤醫院就診。平素月經規律,初次月經15歲,周期35天,經期7天。


2017-08


因“盆腔包塊”行“經腹全宮+雙附件切除術”,


術后病理:卵巢高級別漿液性腺癌(分期具體不詳)。


術后拒絕化療。


2018-09-18


復查經陰道超聲:盆腔可見多個軟組織腫塊,考慮卵巢癌復發(具體不詳)。


二.婦科檢查


外陰:發育正常,已婚式。


陰道:粘膜光滑、通暢,殘端可見一結節狀腫物,大小約3*2*2 cm,質脆。


盆腔:可觸及一大小約9*8*8 cm的腫物,活動度差,與周圍分界不清。


肛查:盆腔腫物壓迫直腸,直腸粘膜光滑,指套退出無血污。


三.輔助檢查


2018-9-21


CA125:317.4 U/ml,HE4:287 pmol/L,CA153:45.66 U/ml,CA724:70.95 U/ml,NSE:28.94 ng/ml。其余常規、生化、止凝血、ECG均無明顯異常。


2018-9-25


我院PET-CT提示:卵巢癌術后,陰道殘端病灶代謝活躍,考慮復發;右內乳區及橫膈上數個淋巴結代謝活躍,考慮轉移; 腹盆腔腹膜(包括大網膜、肝脾包膜、腸系膜等)多發病灶代謝活躍,考慮轉移,部分病灶累及鄰近肝組織/腸管/胃壁;肝脾包膜下積液,盆腔少量積液。


四. 一線化療


補充化療:


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2019-01-22復查PET-CT提示:


1、復發性卵巢癌化療后:陰道殘端代謝未見異常,橫膈上多個小淋巴結代謝未見異常,結合病史,考慮治療后改變;腹盆腔腹膜稍增厚,見多發條索、小結節影,部分代謝略活躍,疑治療后改變,殘留待排;肝包膜下積液;與 2018-09-25 PET/CT 比較,較前明顯好轉。


2、雙上頸及雙腋窩多個小淋巴結代謝略活躍,疑炎性病變。


3、膽囊小結石。


4、全身骨髓代謝略活躍,疑反應性改變。


五.維持治療


基因檢測:未檢出已知致病或疑似致病突變。


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于2019-02-26起口服奧拉帕利300 mg Bid維持治療:


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隨訪CT:


2020-02-28 復查胸腹盆CT影像診斷:


復發性卵巢癌化療后,陰道殘端未見異常。右肺中葉、左肺上葉少許纖維灶。腹部未見異常。


2020-10-31 復查胸腹盆CT影像診斷:


復發性卵巢癌化療后,對比2020-02-28CT影像,可見:


陰道殘端上方新見囊性灶,考慮復發可能大。雙側髂血管旁數個小淋巴結。右肺中葉、左肺上葉少許纖維灶。膽囊小結石。


2020-12-24復查PET-CT提示:


1、復發性卵巢癌術后化療后:膀胱上方囊實性病灶邊緣局部代謝活躍,考慮復發,累及膀胱、盆腔少量積液;


2、篩竇炎癥;


3、雙頸 I~III 區多個小淋巴結代謝略活躍,考慮炎癥;


4、右上肺及右中肺纖維增殖灶。5、膽囊結石。


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六.二次減瘤術


2020-12-30 全麻下行盆腔巨大腫物切除+陰道部分切除+盆腔粘連松解+膀胱全切+回腸導管+雙側輸尿管粘連松解+小腸部分切除術。


(一)腹部探查情況


腹水:有顏色:血性,性狀渾濁,200ml。


橫膈、肝、膽、胰、脾、腎(L,R)、胃、結腸、小腸、直腸、腹膜未見明顯異常,大網膜術后缺如。


(二)淋巴結探查情況


腹主動動脈旁:無腫大


盆腔:無腫大


其他:無


(三)盆腔探查情況


子宮:術后缺如


盆底可見一囊性腫物 5*6 cm大小,表面灰白,尚光滑,緊貼膀胱后壁及直腸前壁。


術后病理診斷:


冰凍后石蠟(盆腔腫瘤囊壁)鏡下:增生的纖維組織中見少許核稍大的細胞小巢狀排列,細胞退變明顯,伴炎癥細胞浸潤,結合病史及免疫組化結果,符合腺癌,伴治療后改變。


1.(陰道殘端)未見癌。


2.(盆腔腫物)鏡下:平滑肌及纖維組織中見腺癌浸潤,結合病史及免疫組化結果,符合高級別漿液性癌;膀胱粘膜慢性炎。


3. (部分小腸1)鏡下:腸壁漿膜層見腺癌浸潤,結合病史,符合高級別漿液性癌。


4.(部分小腸2)鏡下:腸壁漿膜層出血、水腫,伴多量中性粒細胞細胞浸潤;未見癌。


免疫組化:


CK(AE1/AE3)(+),CK7(+),p53(-,突變型),Pax-8(+),WT1(+)。


二線化療:


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病例小結


本例患者2017-08因“盆腔包塊”行“經腹全宮+雙附件切除術”,術后病理為卵巢高級別漿液性腺癌,未行化療。2018-09-18復查經陰道超聲顯示盆腔可見多個軟組織腫塊,考慮卵巢癌復發(具體不詳)。


2018-09-21因“卵巢癌術后1年,腹脹2月余”來我院就診。查CA125:317.4 U/ml,HE4:287 pmol/L,CA153:45.66 U/ml,CA724:70.95 U/ml,NSE:28.94 ng/ml。其余血常規、生化、止凝血、ECG均無明顯異常。2018-09-25 PET-CT提示陰道殘端病灶代謝活躍,考慮復發;右內乳區及橫膈上數個淋巴結代謝活躍,考慮轉移; 腹盆腔腹膜(包括大網膜、肝脾包膜、腸系膜等)多發病灶代謝活躍,考慮轉移,部分病灶累及鄰近肝組織/腸管/胃壁;肝脾包膜下積液,盆腔少量積液。


2018-09-30至2019-01-13給予TC方案補充化療6程。第6次化療前檢查CA125:16.4 U/ml,HE4:66.14 pmol/L,CA153:18.83 U/ml,CA724:3.79 U/ml,NSE:9.04 ng/ml。


2019-01-22復查PET-CT提示:


1、復發性卵巢癌化療后:陰道殘端代謝未見異常,橫膈上多個小淋巴結代謝未見異常,結合病史,考慮治療后改變;腹盆腔腹膜稍增厚見多發條索、小結節影部分代謝略活躍,疑治療后改變,殘留待排;肝包膜下積液;與 2018-09-25 PET/CT比較,較前明顯好轉。


2、雙上頸及雙腋窩多個小淋巴結代謝略活躍,疑炎性病變。


3、膽囊小結石。


4、全身骨髓代謝略活躍,疑反應性改變。患者基因檢測未檢出已知致病或疑似致病突變。


為了延緩復發,于2019-02-26起口服奧拉帕利300 mg Bid維持治療。


2020-12-24 PET-CT顯示膀胱上方囊實性病灶邊緣局部代謝活躍,考慮復發,累及膀胱。由于PFS接近2年,診斷為鉑敏感復發卵巢癌,且病灶較局限,具有達到R0切除的潛力,符合二次減瘤術指征。于2020-12-30全麻下行盆腔巨大腫物切除+陰道部分切除+盆腔粘連松解+膀胱全切+回腸導管+雙側輸尿管粘連松解+小腸部分切除術手術,手術達到R0。2021-01-11至2021-02-01,TC方案化療兩程,現等待下一步治療。


余志英教授點評


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余志英  教授

余志英教授、主任醫師、碩士研究生導師、博士后合作導師,深圳大學第一附屬醫院(深圳市第二人民醫院)婦科主任、教研室主任。

中華醫學繼續教育委員會婦產科專業委員會委員,中國老年保健協會老齡化社會支持專業委員會委員,廣東省醫學會婦產科學分會委員,廣東省醫學會計劃生育學分會第五屆委員會委員,廣東省醫師協會婦產科醫師分會委員,廣東省抗癌協會婦科腫瘤專業委員會委員,廣東省健康管理學會婦產科專業委員會常務委員,深圳市醫師協會婦科腫瘤專業委員會第一屆委員會副主任委員,深圳市抗癌協會婦科腫瘤專業委員會副主任委員,深圳市醫學會婦產科專業委員會婦科腫瘤學組副組長。

從事婦產科臨床及科研教學工作三十年,曾赴德國訪問學習,對婦產科常見病、多發病、疑難病的診治有豐富的經驗。主要研究方向:婦科惡性腫瘤的發病機制及防治,擅長婦科微創手術。現擔任深圳大學、汕頭大學、安徽醫科大學教授、研究生導師,近年來先后參與及主持了國家、省、市科研項目10余項,發表論文三十余篇,其中SCI 9篇,獲得全國婦幼健康科學技術成果獎一等獎。


卵巢癌是指發生在卵巢的惡性腫瘤性疾病,原發于輸卵管和腹膜的惡性腫瘤臨床特征和治療模式與卵巢癌相似。卵巢癌可發生于任何年齡,其組織學類型多樣,上皮性腫瘤最為常見,約占90%以上。而在上皮性卵巢癌中,又以 高級別漿液性卵巢癌最為常見,約占70%。


高級別漿液性卵巢癌是一種顯示漿液性分化的高級別上皮性腫瘤,病理分化比較差,更容易發生侵襲和轉移,超過95%患者就診時已有卵巢外疾病。其治療原則為以手術為主,輔助化療,強調綜合治療,5年中位生存率介于15%~55%之間,分期和腫瘤減滅程度是主要預后因素。


對于新診斷患者,推薦由婦科腫瘤醫生實行全面的分期手術或者腫瘤細胞減滅術,手術的目的,不僅是徹底切除腫瘤,而且要確認有無遠處的微小病變,以界定分期,因為遠處病變的存在就不再是早期。卵巢癌盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉移,并不少見。FIGO分期早期的卵巢癌淋巴結轉移率13%-38%,1976年開始,FIGO主張卵巢癌手術病理分期,其在臨床診斷、治療和預后判斷中起著極其重要的作用。因此,淋巴結切除術一直被認為是關鍵的分期步驟。具體術式包括子宮切除術、雙側輸卵管卵巢切除術、大網膜切除術、細胞學、腹膜活檢以及盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術。


關于早期卵巢癌淋巴結切除范圍,ESGO(歐洲婦科腫瘤學會,2013)指南建議,雙側盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除達到左腎靜脈水平(I期膨脹型黏液性癌除外)(B級)。而2020年第一版NCCN卵巢癌指南共識,雙側盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除至少達到腸系膜下動脈水平,最好達到腎血管水平。


總之,臨床早期卵巢癌患者,淋巴結的分期手術,對指導后續治療以及減少復發轉移是有幫助的。


對于術后輔助化療,歐洲的ICON1臨床試驗經過長期觀察證實了輔助化療對早期卵巢癌患者的無復發生存率和總生存率有長期療效。研究共納入早期上皮性卵巢癌477例,隨訪10年,總生存率改善了9%,無復發生存率改善了10%,特別是高危患者的總生存率改善了17%,無復發生存率改善了22%,但不除外輔助化療對中、低危患者具有較小益處。


2019年NCCN指南第四版中講到,大多數上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌患者術后需接受全身化療。全面分期手術后低級別(G1)的ⅠA 期 或ⅠB 期的患者,可行臨床觀察,單純手術治療的存活率>90%,IA、IB期/G2的患者可選擇觀察隨訪或化療。其余患者均應行輔助化療,化療方案為以鉑類為基礎的化療。婦科腫瘤組(GOG)-157研究發現,3個療程卡鉑+紫杉醇化療的效果與 6個療程相同;但分層分析發現,對于高級別漿液性癌患者,6個療程效果可能更佳(FIGO,2018)。


本例患者初次就診僅進行了“經腹全宮+雙附件切除”,未進行全面的分期手術,可能殘留微小病變或遠端病變。此外,在病理結果為高級別漿液性腺癌的情況下,也未給予規范的化療,是患者術后時隔一年就復發的可能原因。而卵巢癌一旦復發,就意味著更容易發生耐藥,含鉑化療的療效逐漸下降,導致預后不佳。本例患者復發后,給予了規范的紫杉醇+卡鉑(TC)方案6個療程,并且給予了奧拉帕利維持治療,22個月后再次復發,相比首次復發間隔延長了一倍。但若患者初次治療更加規范,相信復發間隔會進一步延長,為患者帶來更長久的生存獲益。


因此,卵巢癌的初始治療仍應以規范的手術為主,化療為輔,結合新興的靶向藥物如PARP抑制劑的維持治療,來延緩復發,延長生存。


潘躍銀教授點評


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潘躍銀  教授


潘躍銀教授,中國科學技術大學附一院主任醫師,教授,博士生導師,博士后指導老師,江淮名醫。

115產業團隊帶頭人,腫瘤教研室主任,安徽省腫瘤醫院副院長,藥物臨床研究機構執行主任,安徽省腫瘤質量控制中心副主任,任中國臨床腫瘤協會(CSCO)理事,CSCO轉化醫學專委會副主任委員,CSCO心臟安全專委會副主任委員,CSCO肺癌專家委員會常委,CSCO乳腺癌專家委員會常委,中國醫師學會腫瘤分會全國委員,中國醫師學會腫瘤多學科專委會常委,國家癌癥中心乳腺癌專家委員會成員,安徽臨床腫瘤學會理事長,安徽省抗癌協會副理事長,中國臨床腫瘤協會(CSCO)免疫專家委員會委員等,安徽省醫學會乳腺病分會侯任主任委員,安徽省抗癌協會乳腺癌專委會主任委員等,獲安徽省科技進步一等獎,以第一或通訊作者發表SCI50余篇,包括Nature  cell biology、 ACS NANO、JTO、CCR等。


卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤,70%的卵巢癌患者就診時已是臨床晚期。卵巢癌首選治療模式為腫瘤細胞減滅術聯合以鉑類為基礎的化療。雖然大多數患者經過初始治療可獲得臨床緩解,但仍有70%的患者在3年內復發,5年生存率不足50%。近年來,PARP抑制劑的問世為卵巢癌的治療帶來了重大變革,一系列高級別循證醫學證據表明在初始治療或鉑敏感復發治療獲得完全緩解(CR)和部分緩解(PR)后應用PARP抑制劑可顯著延長卵巢癌患者的無進展生存(PFS)時間,維持治療已成為卵巢癌治療的新模式。


奧拉帕利是“first-in-class”PARP抑制劑,基于“合成致死”原理,通過阻斷攜帶同源重組缺陷(HRR)的腫瘤細胞的DNA損傷修復反應,在殺傷腫瘤細胞的同時,讓健康細胞免受傷害,是全球首個獲批用于卵巢癌維持治療的PARP抑制劑。


SOLO 1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床研究,用于評估與安慰劑相比,奧拉帕利(300mg bid))作為一線單藥維持治療在新診斷BRCA1/2m突變的高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌患者中的療效和安全性。


其在2018年ESMO大會上公布的數據顯示,奧拉帕利能夠顯著改善患者的PFS,降低疾病進展或死亡風險達70%(HR=0.3,95%可信區間為0.23~0.41,P<0.0001),研究數據具有臨床相關性和統計學意義。次要終點PFS2中,奧拉帕利組同樣有顯著性獲益。該結果證實奧拉帕利在顯著延長一線PFS的同時,不會影響患者后續治療中的獲益。由此,2018年12月,奧拉帕利憑借SOLO1研究成為首個獲批用于卵巢癌一線維持治療的PARP抑制劑。


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2020年ESMO大會上,SOLO 1研究5年隨訪結果公布,研究結果顯示中位隨訪5年后,奧拉帕利的中位PFS值長達56個月,而安慰劑組僅為13.8個月,維持治療組將PFS延長了42.2個月,奧拉帕利相比于安慰劑可以降低67%的疾病進展或死亡風險(HR 0.33)。奧拉帕利組48%的患者5年無疾病進展,而安慰劑組僅為21%,這說明奧拉帕利一線維持治療可使近一半的BRCAm患者長期獲益,這部分患者可能已經實現了臨床“治愈”。


需要注意的是,雖然SOLO 1研究的隨訪時間是5年,但奧拉帕利組的中位治療時間僅為24.6個月,這說明奧拉帕利的PFS獲益在2年治療結束后依然可以長期持續。超過半數基線時化療為CR隨后接受奧拉帕利2年維持治療的患者,5年后疾病依然未復發。研究同時顯示,奧拉帕利組的中位PFS2和中位TSST還未達到終點,而安慰劑組分別為42.1個月及40.7個月。這說明奧拉帕利維持治療的獲益可以持續,并未受到后續化療的影響。


SOLO 1研究已證實,奧拉帕利在BRCAm卵巢癌中取得前所未有的PFS獲益。然而,臨床中僅有17%~25%的卵巢癌攜帶BRCA1/2基因突變。PAOLA-1研究正是為了在一線接受含貝伐珠單抗標準治療的晚期卵巢癌患者中(無論BRCA突變狀態如何)評估PARP抑制劑療效和安全性的Ⅲ期研究。2019年ESMO大會報道的首次數據顯示,奧拉帕利+貝伐珠單抗組對比單藥貝伐珠單抗可顯著改善患者PFS(22.1 vs 16.6個月,HR=0.59;95%CI:0.49~0.72;P<0.0001),其中HRD陽性患者獲益顯著,中位PFS達到37.2個月,較貝伐單抗單藥組延長近20個月。而在PAOLA-1研究中,入組的HRD陽性患者占研究總人群的50%,奧拉帕利的獲益人群從 BRCA突變患者擴大到HRD陽性人群,并維持了良好的安全性。


另一項針對既往接受過二線及以上含鉑方案治療的non-gBRCAm PSR卵巢癌患者采用奧拉帕利單藥維持治療的單臂、Ⅲb期臨床研OPINION研究,中期數據分析顯示:奧拉帕利可延長non-gBRCAm患者的PFS和TFST,mPFS為9.2個月,6個月PFS比例65.6%,12個月PFS比例37.0%,中位TFST13.4個月;奧拉帕利在各亞組中均有效,無論HRD/BRCA突變狀態,HRD陽性(含sBRCAm) 亞組mPFS 10.9個月,HRD陽性(不含sBRCAm)亞組mPFS 9.7個月,sBRCAm亞組mPFS 14.5個月,HRD陰性亞組mPFS 7.3個月。研究結果進一步完善并夯實了奧拉帕利在BRCA突變陰性PSR卵巢癌患者中的顯著臨床獲益。


本例患者不具有BRCA突變,一線化療后接受奧拉帕利維持治療PFS達22個月,相較自然病史一線PFS(18.2個月)顯著延長且無鉑間期超過6~12個月,為鉑敏感復發(PSR)。對于PSR患者,PARP抑制劑維持治療已成為標準治療,不論BRCA是否突變。盡管本例患者一線化療后已經使用過PARP抑制劑,但依據SOLO 1研究,奧拉帕利維持治療不影響后續治療獲益,并且獲益能夠持續,結合OPINION研究結果,患者完成二線化療后,或可繼續使用奧拉帕利進行維持治療。