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子宮內膜異位性疾病給育齡期婦女帶了很大痛苦,造成極大困擾。這種疾病主要包括子宮內膜異位癥和子宮腺肌癥,前者指子宮內膜組織生長在子宮以外的部位,后者指子宮內膜組織生長在子宮肌層內,均為育齡期婦女常見的多發性疾病。醫學研究發現,其發病率有逐年升高且年輕化的趨勢,在普通人群中患病率高達5%~20%;而且,80%的患者有痛經及各種盆腔疼痛,50%的患者合并不孕,子宮腺肌癥常會引起月經過多,從而嚴重影響育齡期婦女的生活質量和工作效率。


內異癥是一種良性疾病,但其侵襲、播散等生物學行為卻和惡性腫瘤類似。內異癥病灶可以生長在身體的任何部位,最常見于卵巢、盆腔、腹壁切口、腸道、泌尿系統、肺部等。由于各種治療手段均有一定的缺陷,治療后復發率高,也使得內異癥成為一種較為難治的疾病。


盡管早在1860年奧地利病理學家Karl von Rokitansky醫生已首次觀察到內異癥病灶,而且20世紀70年代以后,有關內異癥的研究論文連篇累牘,不斷問世,但迄今為止,內異癥發病機制仍然不明,病理生理不清。因此,子宮內膜異位性疾病一直被視為“謎一樣的疾病”。加拿大醫生威廉·奧斯勒爵士明確指出:“誰懂得內異癥,誰就懂了婦科。”


近年來,歐美婦產科學界愈加重視子宮內膜異位性疾病。意大利、澳大利亞等國議會通過議案,增加內異癥/子宮腺肌癥的研究經費。國際上,已將每年3月定為“國際內異癥認知月”(Endometriosis Awareness Month),而該月第三或第四個周六則定為“世界子宮內膜異位癥日”。


在多年醫療經驗和科學研究的基礎上,復旦大學附屬婦產科醫院于2010年組建了具有紅房子特色的子宮內膜異位性疾病團隊。


該團隊充分利用了紅房子醫院的優秀平臺和豐富的病例資源,由在內異癥/子宮腺肌癥領域具有深厚的臨床經驗和基礎研究造詣的專家郭孫偉教授和劉惜時教授領銜,由內異癥/子宮腺肌癥具有豐富臨床實踐和研究成果的多位專家、教授及擁有碩士、博士學位的醫生組成。


在醫院領導的關懷下,在國家自然科學基金委、上海市科委的支持下,經過十多年努力,團隊在內異癥/子宮腺肌癥臨床和科研上都達到國際領先水平,在婦產科重要領域提升了中國學者在國際醫學界的學術地位。


團隊成員


◆首席科學家:郭孫偉教授

復旦大學附屬婦產科醫院特聘教授、復旦大學生化系特聘教授、博導,美國密歇根州立大學人類醫學院兼職教授、上海市女性生殖內分泌相關疾病重點實驗室常務副主任,上海醫學會婦產科學分會內異癥學組顧問;


亞洲子宮內異癥和子宮腺肌癥協會理事(創建人)、主席(2017-2018),世界子宮內膜異位癥協會理事(2011-),子宮內膜異位癥及子宮疾病協會(SEUD)理事(2015-),世界衛生組織(WHO)生殖衛生及研究專家工作組成員(2012-);


歷任Human Reproduction副主編、Reproductive Sciences 副主編、Gynecology and Minimally Invasive Therapy副主編、Recent Patents in Biomarker副主編,現任Human Reproduction Update副主編、Obstetric and Gynecological Investigation副主編、Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders副主編;


曾任Bayer及Merck制藥公司咨詢顧問,現為日本Chugai制藥公司和美國BioHaven制藥公司咨詢顧問;曾任奧地利、比利時、英國和加拿大政府及私人基金會的標書評審專家。


郭孫偉教授在國際SCI 雜志發表200多篇學術論文,總引用數達12000多次;h-指數為50;與國外專家合撰英文書籍章節共9章。2014年3月,被ExpertScape網站評為全世界十大Top Specialists in Endometriosis 之一;2014~2019年,連續6年被愛思唯爾列為中國醫學領域高被引學者;2007年起,成為Faculty 1000 Medicine成員。


Expertscape網站分析評價了2010~2020年子宮內膜異位癥領域專家的研究水平,郭孫偉教授排名位于全球前萬分之四(0.042%)。在2020年中國發布的《全國婦產科專家國際論文學術影響力百強》榜單排名中,他名列全國第二。


團隊引領者:劉惜時教授

復旦大學附屬婦產科醫院主任醫師、教授、博士生導師,曾任婦科主任15年,現任上海醫學會婦產科學分會內異癥學組組長、復旦大學附屬婦產科醫院婦科指導。


劉惜時教授多年致力于宮頸癌和內異癥/子宮腺肌癥的臨床診治及臨床基礎研究,引領宮頸癌根治術各種術式包括腹腔鏡、機器人宮頸癌根治術的探索和推廣,并進行保留生育功能的宮頸癌治療,同時對年輕患者實施陰道延長術,以改善患者術后的性生活質量。


在內異癥領域,劉惜時教授善于將內異癥/子宮腺肌癥的基礎科研應用于臨床的診斷和治療,通過深部內異癥的新型手術,如Shaving手術、子宮腺肌癥保宮手術,保留器官的完整性,減少手術并發癥。在Expertscape網站的子宮內膜異位癥領域專家研究水平排名中,劉惜時教授位居全球前千分之二(0.17%)。


團隊核心


朱曉勇:醫學博士、主任醫師、教授、博士生導師,復旦大學附屬婦產科醫院副院長、中國醫師協會子宮內膜異位癥專委會委員。主要研究方向:內異癥免疫微環境調控、鐵代謝通路與異位子宮內膜生存。曾獲上海市“銀蛇獎”。


易曉芳:主任醫師、博士生導師,現任復旦大學附屬婦產科醫院普婦科主任、上海醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥學組副組長。曾在美國亞利桑那大學訪問學習2年。主要研究方向:深部浸潤型內異癥的臨床和基礎研究,細胞外囊泡、免疫細胞及細胞因子白介素在內異癥中的作用。


丁鼎:主任醫師、醫學博士、上海市中西醫結合學會婦產科分會委員、上海醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥學組成員。曾作為訪問學者,先后于2012年在美國密歇根大學、2019年在日本鳥取大學醫學院深造。主要研究方向:血小板在內異癥中的作用及彈性超聲與纖維化的關系。


團隊骨干


蔣紅元:主任醫師、上海醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥學組成員,擅長內異癥的手術治療。


聶姬嬋:副主任醫師、醫學碩士、碩士生導師,曾入選上海市衛生系統優青計劃和復旦大學十大醫務青年。主要研究方向:子宮腺肌癥的表觀遺傳學調控。


龍琦琦:副主任醫師、醫學博士、上海醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥學組成員。主要研究方向:應激在內異癥發展中的作用。


肖鳳儀:主治醫師、醫學博士。主要研究方向:免疫細胞在內異癥中的作用。


鄭韻熹:主治醫師,醫學博士,主要研究方向:內異癥的臨床治療。


胡文婷:主治醫師,醫學碩士,主要研究方向:復發性流產、不孕不育臨床治療及其基礎研究。


尹博:住院醫師、醫學博士。主要研究方向:豐富環境對內異癥的影響。


嚴丁旻:住院醫師、醫學碩士、在職博士研究生。主要研究方向:內異癥病灶和神經的交互對話及深部內異癥動物模型。


曹蕓蕾:住院醫師、醫學博士。主要研究方向:中性粒細胞在內異癥發生發展中的作用機制。


魏春燕:住院醫師,醫學博士,主要研究方向:內異癥及母胎免疫相關基礎研究。


劉玉凱:住院醫師,醫學碩士,主要研究方向:內異癥免疫學發病機制及鐵代謝相關研究。


臨床工作


本院每年均收治大量來自全國各地的內異癥患者,平均每年完成內異癥相關手術約2500臺,其中內膜樣囊腫手術約1300臺,子宮腺肌癥手術約1000臺,深部內異癥手術約200臺。這些手術類型包括腔鏡下各種復雜性深部內異癥病灶切除術、保留子宮的腺肌癥病灶切除術、腹腔鏡下巨大腺肌癥全子宮切除術、卵巢內膜樣囊腫剝除術等。最近,團隊還開始應用彈性超聲診斷腺肌癥及內異癥,以指導選擇最佳治療方案。


團隊組建了涵蓋婦科-大腸外科-泌尿外科-放射科-生殖醫學科在內的MDT綜合治療團隊,為每個深部內異癥患者制定“個體化”治療方案,術后對患者實施長期隨訪管理。


對于內異癥合并不孕的患者,團隊與輔助生殖團隊密切合作,為解決內異癥患者的生育問題提供全面的解決方案。


臨床科研


內異癥團隊成立至今11年,在郭孫偉教授和劉惜時教授的帶領下,圍繞內異癥/子宮腺肌癥的發生機制、病理生理、復發、疼痛和經量過多的機制等課題,從事大量與臨床相關的科學研究,開創多個內異癥科研先河,在國際相關領域達到領先水平。


一、最先提出內異癥是“表觀遺傳學疾病”,為研發新的內異癥藥物提供方向

團隊在國際醫學界最先提出內異癥可能是一種“表觀遺傳學疾病”,并報道了內異癥中的第一個表觀遺傳學異常。這些研究發現賴氨酸特異性脫甲基酶(LSD1)基因和蛋白、EZH2及其相關的PRC2蛋白組在內異癥中的表達升高。基于這一理論,提出內異癥可能通過藥物糾正其表觀遺傳異常來治療,DNA甲基化標記物也可用于診斷和判斷預后。同時,團隊最先報告了丙戊酸鈉(一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑)用于臨床治療難治性子宮腺肌癥并取得一定療效。


二、率先建立內異癥術后復發預測模型,為內異癥術后的管理提供科學依據

團隊研究發現,NF-κB與PR-B之間作用的失平衡是內異癥發生和復發的機制之一,環氧合酶-2(COX-2)在內異癥的炎癥和增殖中起著重要作用,而SLIT2/ROBO1 則是介導血管生成的關鍵基因。因此,識別出NF-κB、PR-B及SLIT2/ROBO1 等幾種可用于判別復發的生物學標記物,進而建立復發風險評估體系,用于識別出手術后易復發的高危患者,其靈敏度和特異性分別可達86%和87%。這就足以彌補傳統分期的缺陷,提高臨床復發的預測率,為內異癥術后的管理提供科學依據。


三、揭示內異癥病灶形成及發展的自然史,以幫助臨床早期干預

團隊研究發現,血小板、應激、免疫細胞、鐵代謝、神經在內異癥的發生發展過程中均起重要作用。活化的血小板在內異癥病灶中可能通過轉化生長因子(TGF)-β1的釋放,誘導TGF-β/Smad信號通路,促進上皮-間質轉化(EMT)和成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化(FMT),誘導平滑肌化生(SMM),最終引起病灶的纖維化。


各種慢性應激能激活腎上腺素能信號通路,促進血管生成,最終促進內異癥病灶的進展。M2a型巨噬細胞、NK細胞、調節性T細胞均參與內異癥/子宮腺肌癥病灶發展的調控。異位子宮內膜間質細胞通過改變相關分子的表達水平,同時調控自身生物學行為并誘導形成內異灶免疫耐受微環境;另外,還通過改變細胞鐵代謝水平,使得間質細胞自身與免疫細胞能共存于鐵蓄積、過氧化應激的極端環境中。


團隊還首次報道了神經和病灶之間存在交互對話,即病灶可以分泌多種因子促進感覺神經生長,而感覺神經可通過分泌感覺神經遞質P物質(SP)和降鈣素基因相關肽(CGRP)促進內異癥病灶的發生發展。


在上述研究的基礎上,團隊首次提出了內異癥/子宮腺肌癥病灶是一種反復損傷、反復修復的傷口(ReTIAR)假說。病灶細胞的身份是動態變化的,多種因素共同作用,促進病灶的發展和纖維化;隨著病灶的進展,纖維化程度逐漸加重,導致藥物治療困難。這也在細胞生物學層面揭示了內異癥/子宮腺肌癥病灶發展的自然史,據此給出內異癥是進展性疾病的證據,需要早期干預。


四、將病灶纖維化與彈性超聲結合,應用于臨床診治

團隊總結出了內異癥病灶進展的特點——纖維化為終點,以此來判斷疾病進展的程度。基于這一理論,近年團隊開創性地將彈性超聲應用于內異癥的診斷,以提高診斷肌腺癥及深部內異癥的準確率,尤其可以發現普通B超無法診斷的隱匿病灶,對一些癥狀嚴重患者的診斷率因此大為提高,并可望為選取腺肌癥及深部內異癥的最佳治療方案提供科學依據。


五、開展針對深部內異癥的基礎和臨床研究

應用團隊的ReTIAR假說可以發現,深部內異癥病灶和卵巢內異癥病灶相比,兩者均經歷過相同的細胞生物學過程,但兩者所處的微環境不同,前者因而有更多的纖維化。團隊通過小鼠和細胞學實驗,證明感覺神經可通過釋放某些因子,加速促進病灶的纖維化,從而產生深部內異癥樣的病灶,而NK1R拮抗劑可以改善腹腔粘連和纖維化形成,可能具有治療作用。這為臨床干預深部內異癥病灶的進展,提供一種新的思路。


六、創建多種內異癥動物模型

(1)建立深部內異癥小鼠模型

根據神經和病灶的交互對話理論,團隊建立世界上第一種深部內異癥的小鼠模型,為今后的深部內異癥研究提供一種經濟、方便的動物模型。


(2)建立宮腔損傷導致腺肌癥的小鼠模型

團隊還根據宮腔手術增加腺肌癥風險的大量臨床流行病學證據,提出子宮內膜-肌層界面的破壞(EMID)可以增加腺肌癥風險的假說,又在動物模型中,通過人為的機械或電凝熱損傷,模擬宮腔手術,成功建立第一種有流行病學證據支持的子宮腺肌癥小鼠模型,并提出可以通過圍術期干預,降低腺肌癥發病風險。


(3)建立內異癥手術復發的小鼠模型

團隊還模擬臨床的實際情況,建立內異癥手術中播散及殘留導致復發的小鼠模型,以進一步研究圍術期干預預防復發。


七、創新性地研究多種內異癥治療藥物

基于內異癥是一種表觀遺傳疾病的理論,郭孫偉教授首次發現曲古菌素/丙戊酸鈉等組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以明顯抑制異位內膜的生長,且對抑制內異癥模型小鼠病灶生長和緩解熱痛覺過敏有效。并據此將丙戊酸鈉在臨床上用于治療腺肌癥,并取得可喜的結果。團隊還開展了中藥提取物治療內異癥的研究,如穿心蓮內酯滴丸治療腺肌癥患者疼痛、燈盞乙素和丹參酮等幾種活血化瘀的中藥成分治療內異癥/腺肌癥等,為開發副作用小、療效高的非激素類治療內異癥藥物帶來新的希望。


學術成果


一、獲獎

劉惜時教授、郭孫偉教授的研究《子宮內膜異位癥中NF-κB/PR-B失平衡機制的研究及其臨床轉化應用》,獲得2014年中華醫學科技獎三等獎、上海醫學科技獎二等獎。

劉惜時教授在2019年美國生殖年會上獲“內異癥組最佳基礎研究獎”。


二、專利

劉惜時教授、郭孫偉教授申請獲得發明專利一項《一種用于子宮內膜異位癥疾病的檢測試劑》。


三、課題

近年來,團隊成員共主持國家自然科學基金資助項目11項,其中重點項目1項。主持上海市課題5項,其中郭孫偉教授主持的《彈性超聲診斷子宮內膜異位癥及子宮腺肌癥》2020年獲促進市級醫院臨床技能與臨床創新三年行動計劃重大臨床疑難疾病研究項目資助。


四、論文和專著

近5年,團隊成員以第一作者/通訊作者發表內異癥相關論文80篇。其中,影響因子最高的是郭孫偉教授2019年發表在Nature Reviews Endocrinology雜志的評論,影響因子達16.28。徐叢劍教授和郭孫偉教授共同主編專著《子宮內膜異位癥》第二版,劉惜時教授和孫曉溪教授擔任副主編。2021年初,第三版的編寫工作開始,仍由徐叢劍教授和郭孫偉教授共同主編,劉惜時教授、孫曉溪教授和易曉芳教授擔任副主編。


五、人才培養

多年來,劉惜時教授堅持繼續教育推廣工作,連續11年舉辦內異癥國家級繼續教育學習班。團隊培養博士研究生近30名,碩士研究生40余名。


六、學術影響力

(1)郭孫偉教授在2014年至2019年,連續6年被愛思唯爾(Elsevier)評選為中國醫學領域高被引學者。


(2)Expertscape網站分析評價2010-2020年子宮內膜異位癥領域專家的研究水平,郭孫偉教授排名全球前0.042%,躋身世界前十五。劉惜時教授也排名全球前0.17%。


(3)在2020年中國婦產科領域國際學術影響力排名中,郭孫偉教授位居全國第二。


(4)世界內異癥大會(WCE)是內異癥學界最高級別的國際學術論壇,每3年舉辦一次,先后在澳大利亞、法國、巴西、加拿大等國成功舉行13屆。2011年,郭孫偉教授應邀做大會特邀報告,成為第一位在WCE上做特邀報告的亞洲國家學者。此后,每屆WCE會議上都有郭孫偉教授的大會報告。


(5)2009年,在郭孫偉教授倡議下,聯合亞洲其他4位同行,共同發起舉辦亞洲子宮內膜異位癥大會(ACE),并決定每兩年召開一次。2010年10月,首屆ACE大會在上海成功舉行。隨后,ACE在土耳其、韓國、約旦、日本、伊朗、中國臺灣、泰國等多個國家和地區相繼舉辦8屆。在每屆ACE大會上,團隊都有成員發表專題報告或進行學術交流,獲得其他國家或地區的同行好評。2012年,由郭孫偉教授提議成立亞洲子宮內膜異位癥及子宮腺肌癥協會(ASEA),他本人在2017-2018年獲選擔任第三屆主席。


(6)郭孫偉教授應邀在美國哈佛大學、芝加哥大學、英國牛津大學、愛丁堡大學、芬蘭赫爾辛基大學、日本鳥取大學、日本北海道大學、莫斯科州立大學、臺灣成功大學、埃及Sohag大學、波多黎各Ponce醫學院以及50多個科研機構講學,多次在國際專業大會上做特邀演講或主題報告。他還曾擔任美國國立衛生研究所(NIH)、英國Wellcome基金會及Wellbeing of Women基金會、新加坡A*Star、奧地利科學基金(Austrian Science Fund,FWF) 、比利時Fund for Scientific Research (FNRS),比利時魯汶天主教大學、加拿大政府New Frontiers Research Fund及加拿大PSI 基金會的標書評審者。


(7)2017年,劉惜時教授帶領團隊成員受邀到泰國巴真進行手術交流,向泰國醫學界演示高難度的腺肌癥子宮切除手術和腹腔鏡下深部內異癥病灶切除手術,受到該國同行的高度稱道。她的手術團隊接待日本鳥取大學醫學院、以色列海法Carmel醫學中心、法國巴黎笛卡爾大學的婦產科醫生到本院現場觀摩和學習。


(8)團隊的其他成員參加世界內異癥大會、歐洲內異癥大會、SEUD大會、AAGL年會、美國生殖醫學大會、日本婦產科腔鏡協會年會等國際會議并做學術報告,與來自各國各地的專家和學者廣泛交流,充分展示中國內異癥領域學者的研究水平和出色成果。


ACE和WCE的申辦及成功主辦


一、發起主辦ACE,組建ASEA

2009年,郭孫偉教授應邀訪問日本鳥取大學期間,倡議并與亞洲其他4位同行商議,成立亞洲地區的子宮內膜異癥大會交流平臺。中國、日本、韓國、土耳其及中國臺灣地區的5位學者一致認為,為增進亞洲地區子宮內膜異位癥研究人員和臨床醫生的相互了解,掌握最新研究成果, 深入討論內異癥的發病機制及最新的診斷和治療,應該召開亞洲子宮內膜異位癥大會(Asian Conference on Endometriosis, ACE),并決定自2010年起每兩年舉行一次ACE。


2010年 10月15日,首屆亞洲子宮內膜異位癥大會在上海舉行,這是首度由本院舉辦的國際醫學會議,大會主題是:“更好的研究,更好的生活”(Better research, Better life),以對應于同年在上海舉行的世博會主題(Better City, Better life)。


郭孫偉教授和土耳其的Kutay Biberoglu教授、日本的Tasuku Harada 教授、韓國的Young Min Choi教授、中國臺灣的蔡少正教授以及國內著名專家郎景和、張信美、徐叢劍、黃荷鳳、華克勤、李大金、劉惜時教授等作學術報告。此外,日本、韓國和中國學者還舉行“日本/韓國/中國的內異癥研究”的專題演講。


本屆大會的成功舉辦,為國內外學者搭建起一個相互學習的平臺,彼此分享科研成果,交流臨床診治經驗,更好地為亞洲及全球的廣大婦女服務。


2012年,經郭孫偉教授提議,ACE成員成立亞洲子宮內膜異位癥及子宮腺肌癥協會(ASEA)。這是亞洲第一個專注于內異癥和腺肌癥的醫學專業組織。


2012年以后,又有約旦、伊朗、泰國、斯里蘭卡、俄羅斯、菲律賓、印度尼西亞、新加坡、以色列等國參與ACE。迄今為止,ACE相繼在中國、土耳其、韓國、約旦、日本、伊朗、臺灣、泰國等多個國家和地區成功舉行。


ACE已經改為每年一次,預定將繼續在斯里蘭卡、俄羅斯、菲律賓、印度尼西亞、以色列、新加坡等國舉辦。


二、成功主辦WCE

世界子宮內膜異位癥學會(WES)總部位于英國,是一個專注于內異癥/子宮腺肌癥研究、臨床實踐、教育和宣傳,并且致力改善內異癥/腺肌癥患者管理和生活質量的國際專業組織。世界子宮內膜異位癥大會(WCE),即由世界子宮內膜異位癥學會(WES)與一些全球合作伙伴聯合舉辦,每3年一次,已在法國、英國、美國、巴西、澳大利亞、加拿大等地成功召開13屆。大會旨在為內異癥、腺肌癥和相關疾病的教育、宣傳、臨床護理和研究方面推進循證標準和創新,以改善所有受影響的婦女及其家庭的生活。中國學者曾在2005年努力爭取2008年WCE的主辦權,惜未成功。


隨著在亞洲的影響力擴大,團隊將目光投向更大的國際舞臺。2014年,郭孫偉教授帶領團隊成功地擊敗新西蘭、德國、丹麥等3個發達國家,獲得具有“內異癥奧運會”之稱的2020年世界子宮內膜異位癥大會的主辦權。這是該會第二次在亞洲地區舉行。


從2017年起,大會籌備工作如火如荼地展開,團隊為此完成大量的前期準備。遺憾的是,由于新冠疫情的影響,2020年的世界內異癥大會先是改期改地點,最后改在線上于今年3月6日~10日舉行,仍是郭孫偉教授和徐叢劍教授擔任大會共同主席。這是大會首度由中國學者擔任主席。


此次大會有659名參會者,來自58個國家,參會者中,中國學者達76人,是參與人數最多的國家。大會有主旨和特邀發言17場(其中中國學者兩位),口頭交流發言97個,壁報展示127個,這是真正意義上的一個“世界”內異癥大會。


本文由復旦大學附屬婦產科醫院子宮內膜異位癥優秀團隊整理撰寫。

撰稿及審核:龍琦琦、劉惜時、郭孫偉、易曉芳.