奧拉帕利是最早用于復發性卵巢癌患者維持治療的PARP抑制劑,也是最早獲批和進入國家醫保目錄乙類范圍的PARP抑制劑。Study19、SOLO2等研究見證了奧拉帕利的顯著療效,長期隨訪數據更是證實了它的長久獲益和安全性,進入醫保也較大地緩解了患者的經濟負擔,是廣大卵巢癌患者的福音。


本病例為一例BRCA野生型鉑敏感復發性(PSR)卵巢癌患者,首次無鉑間期僅8個月,復發后使用奧拉帕利維持治療超30個月未有異常,無明顯不良反應,再次驗證了奧拉帕利的非凡實力。


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許嘯聲 

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院婦產科主治醫師;

原上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院團委副書記;

法國外籍住院醫師;

德國弗賴堡大學醫學院訪問學者;

法國里昂大學醫學院訪問學者;

上海醫師志愿者聯盟青年醫師新銳;

上海東方航空公司空中醫療專家。

目前負責上海市局級課題3項,發表SCI 及國內雜志文章5篇,參編書籍及影像教材4本;任上海交通大學醫學院2014級臨床醫學八年制法文班導師。目前主要從事婦科腫瘤的微創治療、女性生殖道感染及防治。


病例介紹


基本病史


曾X,女性,38歲。


2016年9月無明顯誘因出現腹脹進行性加重,當時無陰道流血、無明顯腹痛、無二便習慣改變、消瘦等不適。


2016年9月28日B超檢查提示盆腔腫塊入院(復旦大學附屬婦產科醫院)。查體:右側附件捫及腫塊6*6 cm,質中,活動度差,無壓痛;左附件捫及腫塊9*8 cm,質中,活動度差,無壓痛。生化標志物:CA125:1000 U/ml,HE4:1500 pmol/L。

 

一線治療


腹腔鏡探查

2016-09-29,行腹腔鏡檢查術+腹膜病灶活檢+左側附件切除術。


術中所見

探查見大量淡血性腹水約3000 ml,大網膜呈餅狀,粘連于子宮前壁及前腹壁,遮蓋子宮及雙側附件;分離大網膜后見子宮大小正常,子宮前壁及膀胱反折腹膜見病灶直徑約5 cm,左側卵巢囊性增大,直徑約5 cm,表面見菜花狀物,直徑3 cm,右側卵巢增大,直徑約3 cm;乙狀結腸下段及直腸前方見大塊病灶,直徑約8 cm;闌尾、回盲部、升結腸腸系膜見散在結節,直徑0.5~2 cm不等;橫膈見大片粟粒樣病灶融合成片,肝、脾、胃表面未見異常。


術后病理

臨床診斷:卵巢癌高級別漿液性癌ⅢC期。

病理診斷:(左側)卵巢高級別漿液性癌,未見腫瘤邊界,累及(左側)輸卵管及(腹膜)。


免疫組化:CK7(+),PAX-8(+),ER(40%弱+),PR(<5%+), Ki67(40%+),P53(+),WT1(+),imp3(局灶+)。


新輔助化療

診斷:卵巢癌高級別漿液性癌ⅢC期。

2016-10-05、10-28,行TC方案輔助化療2次。


開腹卵巢癌減滅術

2016-11-24,行卵巢癌根治術,達到R0(開腹全子宮+右側附件切除+腸系膜病灶切除術+腹膜活檢+大網膜切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結切除術)。


術中所見

大網膜質韌攣縮呈餅狀,表面見散在大小不等瘤樣結節,大網膜約25*20*5 cm大小,腸曲結腸、小腸未見異常,直腸前方塊狀占位,直徑約1 cm,腹膜右側結腸旁溝處增厚,余部位未見異常。子宮中位,大小5*4*3 cm,形態規則。右卵巢與子宮后壁及后陷凹腹膜致密粘連,大小約3*3*2 cm,右輸卵管未見明顯異常。膀胱與子宮下段致密粘連,界限不清,內可觸及直徑約4 cm腫塊,后陷凹散在粟粒狀結節,最大直徑約0.5 cm。

術中同時予以順鉑60 mg沖洗盆腹腔。


術后病理

大網膜、右側卵巢高級別漿液性癌(化療后),累及子宮漿膜面、腸系膜腫塊、右結腸旁溝腹膜腫塊均見癌組織累及;

全子宮:增生期子宮內膜、慢性宮頸炎;

右側輸卵管未見明顯病變;

(雙側骼總+雙側盆腔)淋巴結13枚均未見癌轉移;

(腸系膜上動脈下淋巴結)淋巴結1枚未見癌轉移;

(下腔靜脈旁淋巴結)淋巴結1枚未見癌轉移;

(骶骨淋巴結)淋巴結2枚均未見癌轉移。


術后治療

2016-12-03、12-27、2017-01-17、02-07、02-28、04-10,行TC方案(D1多西他賽100 mg 靜滴+D2卡鉑550 mg靜滴)化療6次。2017-06-05、07-04,紫杉醇單藥鞏固化療2次。2017-10-09,CA125、CA199、HE4均正常。


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復發


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2017-12-07,盆腔CT:子宮雙側附件切除術后,雙側腹股溝小淋巴顯示。


2017-12-07,上腹部CT:左肝內葉小結節,脾多發小結節,轉移待排,建議MRI 復查,雙腎小囊腫。


2017-12-18,婦科腫瘤整合門診就診,建議完善PET-CT檢查排除全身其他部位病變,建議行紫杉類+鉑類聯合化療。


二線治療


2017-12-22、2018-01-10、01-31、02-18、03-12,行TP+B方案化療5次[多西他賽115 mg+順鉑115 mg+貝伐珠單抗400 mg(7.5 mg/m2)],化療后患者惡心、嘔吐明顯,予化療減量。2018-04-13、05-07,行TP方案治療(多西他賽115 mg+順鉑100 mg)。


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基因檢測

基因檢測結果:BRCA1/2野生型。


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維持治療


2018-07-06至2018-09,使用奧拉帕利(香港):400 mg bid(膠囊),2018-09至今使用奧拉帕利(大陸):300 mg bid(片劑)。復查疾病穩定至今,無明顯不良反應。僅2019-04-14復查發現貧血,給予琥珀酸亞鐵對癥治療后緩解。


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病例小結


患者曾x,2016年9月無明顯誘因出現腹脹進行性加重,當時無陰道流血、無明顯腹痛、無二便習慣改變、消瘦等不適。9月28日B超檢查提示盆腔腫塊入院,CA125:1000 u/ml,HE4:1500 pmol/L。9月29日行腹腔鏡檢查術+腹膜病灶活檢+左側附件切除術,術后病理臨床診斷:卵巢癌高級別漿液性癌ⅢC期。


2016-10-05、10-28行TC方案輔助化療2次。2016-11-24行卵巢癌根治術(腫瘤細胞減滅術),達到R0(開腹全子宮+右側附件切除+腸系膜病灶切除術+腹膜活檢+大網膜切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結切除術),術中同時予以順鉑60 mg沖洗盆腹腔。術后病理顯示大網膜、右側卵巢高級別漿液性癌(化療后),累及子宮漿膜面、腸系膜腫塊、右結腸旁溝腹膜腫塊均見癌組織累及,全子宮表現為增生期子宮內膜、慢性宮頸炎,右側輸卵管未見明顯病變,淋巴結未見癌轉移。


2016-12-03至2017-04-10行TC方案(D1多西他賽100 mg 靜滴+D2卡鉑 550 mg 靜滴)化療6次,CA125降至11.8 U/ml。2017-06-05、07-04行紫杉醇單藥鞏固化療2次。之后復查腫瘤標志物均正常。


2017-12-22、2018-01-10、01-31、02-18、03-12行TP+B方案化療5次[多西他賽115 mg+順鉑115 mg+貝伐珠單抗400 mg(7.5  mg/m2)],化療后患者惡心嘔吐明顯予化療減量。2018-04-13、05-07行TP方案治療(多西他賽115 mg+順鉑100 mg)。


為了延長患者的PFS,降低復發風險,同時延長PFI,增加再次含鉑化療的獲益,計劃給予患者維持治療。


PARP抑制劑的問世為卵巢癌的治療帶來了重大變革,一系列高級別循證醫學證據表明,在初始治療或鉑敏感復發治療獲得完全緩解(CR)和部分緩解(PR)后應用PARP抑制劑可顯著延長卵巢癌患者的PFS。奧拉帕利是最早獲批用于卵巢癌維持治療的PARP抑制劑,基于Study19和SOLO2研究,其獲批用于鉑敏感復發后含鉑化療達CR或PR患者的維持治療,無論BRCA是否突變。


本例患者雖2017-01-10基因檢測結果為BRCA1/2野生型,但為鉑敏感復發性卵巢癌,符合PARP抑制劑維持治療的適應證,遂于2018-07-06起開始服用奧拉帕利(香港上市的膠囊劑型)400 mg bid。


2018年8月22日,奧拉帕利片劑獲得國家藥品監督管理局批準,成為首個在大陸地區獲批上市的PARP抑制劑。自2018-09患者開始使用奧拉帕利(大陸上市片劑)300 mg bid,復查疾病穩定至今,無明顯不良反應。期間2019-04-14復查發現貧血,給予琥珀酸亞鐵對癥治療后緩解。截至目前,患者已使用奧拉帕利維持治療31.5個月,CA125正常,影像學檢查無異常,表明奧拉帕利維持治療效果顯著,且安全性良好,是實現長期獲益的極佳選擇。


專家點評


馮煒煒教授點評

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馮煒煒 教授

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院婦產科主任,主任醫師,博士生導師 ;

中國醫師協會婦產科醫師分會婦科腫瘤專業委員會第一屆委員會委員; 

上海市醫師協會婦科腫瘤分會第一屆委員會委員;

上海市醫師協會婦產科分會第二屆委員會委員;

上海市醫學會婦科腫瘤學專科分會第三屆委員會委員;

中國老年醫學學會婦科分會第一屆委員會委員;

上海市婦科質控專家委員會委員;

中國婦幼保健協會婦科智能(AI)醫學專業委員會委員;

第五屆上海市醫學會醫療事故技術鑒定專家;

《現代婦產科進展》第五屆編委會編委。

擅長:婦科常見病如宮頸癌前病變、子宮肌瘤、內膜異位、卵巢囊腫等腹腔鏡微創手術治療;婦科惡性腫瘤如子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌的手術及綜合管理。


本例患者2016年9月29日第一次手術。腹腔鏡檢查+腹膜病灶活檢過程中發現,由于腫瘤負荷過大,無法做到滿意減瘤,所以建議患者先做2次新輔助化療。2016年11月,進行第二次手術,全子宮、附件、腸系膜、大網膜切除,術后6次TC化療。2017年12月,復查CA125升高,MRI 顯示肝臟、脾小結節,懷疑復發轉移,給予7次化療。2018年7月,開始奧拉帕利維持治療至今已經30余個月。


奧拉帕利是獲批最早、數據最為完善的PARP抑制劑,支持其獲批的關鍵研究Study 19研究是針對鉑敏感復性發卵巢癌患者的Ⅱ期臨床研究。其結果顯示,奧拉帕利維持治療組較安慰劑組中位PFS時間延長3.6個月(8.4個月 vs. 4.8個月),復發或死亡風險降低65%。亞組分析顯示,BRCA突變患者中位PFS時間延長6.9個月(11.2個月 vs. 4.3個月),復發或死亡風險降低82%;BRCA野生型患者中位PFS時間延長1.9個月(7.4個月vs. 5.5個月),復發或死亡風險降低46%。


本研究初步表明,無論BRCA是否突變,奧拉帕利均能夠延長鉑敏感復發患者的PFS,使患者獲益。基于Study19研究以及此后SOLO2研究中進一步的結果,奧拉帕利獲批用于鉑敏感復發性卵巢癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。


本例患者在一線含鉑化療治療結束后8個月復發,屬于鉑敏感復發,根據當時國際上的指南/意見,符合使用PARP抑制劑的條件。但當時正是PARP抑制劑這類靶向藥剛剛走進中國的時候,能接觸到這一藥物的患者少之又少,甚至國內還沒有明確的治療指南和意見。同時根據研究數據可以看到,相比具有BRCA突變的少數患者(占卵巢癌患者的25%),不具有BRCA突變的大多數患者治療更加困難,療效相對較弱。而本例患者正是一位BRCA野生型的患者,并非PARP抑制劑維持治療的優勢人群,奧拉帕利能為她帶來多少獲益是大家十分關注的問題。


2020年ASCO會議上,一項專門探討奧拉帕利單藥維持治療在接受≥2線以上含鉑化療的non-gBRCAm PSR人群中療效的單臂IIIb期研究——OPINION研究,公布了最新的中期分析數據。該研究入組患者以2線復發和含鉑化療PR為主,超過80%的患者為BRCA突變陰性(gBRCA和sBRCA均為突變陰性)。


截至2019年11月15日,中位PFS為9.2個月,HRD陽性(含sBRCA陽性)患者的PFS為10.9個月,HRD陽性(不含sBRCA陽性)患者的PFS為9.7個月,均長于HRD陰性患者(PFS 7.3個月)。6個月PFS的比例為65.6%,12個月PFS的比例為37.0%,中位至首次后續治療或死亡時間(TFST)為13.4個月。研究進一步證實了奧拉帕利在non-gBRCAm PSR卵巢癌患者中的療效。


經過兩年多的用藥和隨訪,可以肯定地說,本例患者十分幸運。第一點在于她可能是國內第一批使用奧拉帕利的患者,第二點在于,盡管她不具有BRCA突變,但通過奧拉帕利維持治療,已經將無鉑間期拉長到30+個月,并且還在繼續延長,這非常難得,具有非常重要的臨床意義,也為其他BRCA野生型PSR卵巢癌的用藥提供了指導作用。從另一個側面推測,由于患者為鉑敏感,維持治療有效,她極有可能是HRD陽性患者,進一步說明BRCA基因以及HRD狀態的確定對于藥物的選擇及預后的評估有重要價值。


需要注意的是,盡管靶向藥物相比化療不良反應較輕,但仍然會有一定的不良反應。奧拉帕利常見的不良反應有惡心、嘔吐、貧血等,但大多為1~2級,較易于管理。


本例患者在用藥過程中,也曾出現貧血癥狀,通過對癥治療得到緩解。因此,臨床上使用PARP抑制劑維持治療,出現不良反應時無需過度擔心,保持監測、合理控制、減少不良事件的發生,與患者溝通并保證用藥的依從性,才能使藥物療效達到最佳。


余進進教授點評

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余進進 教授

主任醫師,教授,碩士生導師;

無錫市江南大學附屬醫院(原第四人民醫院)婦產科(省級臨床重點專科)主任;

美國婦科腔鏡醫師協會會員;

全國普通高等醫學院校五年制臨床醫學專業“婦產科學”副主編;

中國癌癥基金會宮頸癌篩查協作組成員;

衛生部臨床醫生科普項目醫學科普專家;

江蘇省醫師協會婦產科分會副會長;

江蘇省醫學會第九屆婦產科分會副主任委員;

江蘇省醫學會婦科腫瘤分會委員;

江蘇省醫學會婦科腫瘤學組副組長;

江蘇省醫學會宮頸病變學組副組長;

無錫市首席醫師(婦科專業);

無錫市醫學會婦產科分會名譽主任委員;

無錫市醫學會婦科腫瘤分會主任委員;

無錫市第三屆名醫;無錫市婦產科質量控制中心主任;

江蘇省五一勞動模范;無錫市有突出貢獻的中青年專家。


卵巢癌患者維持治療的長期獲益和安全性是大家十分關注的問題。近年來,PARP抑制劑用于鉑敏感復發患者維持治療的研究取得較大突破,已被公認為鉑敏感復發后維持治療的標準方案。以下我們將從研究證據來探討PARP抑制劑維持治療的這兩方面內容。


Study 19研究是第一項探索PARP抑制劑用于卵巢癌患者維持治療的研究,首次證明PARP抑制劑用于鉑敏感復發患者療效顯著,且不論患者是否具有BRCA突變,無論是從統計學上還是從臨床意義上而言。


Study19研究也是目前隨訪時間最長的PARP抑制劑研究,有著超過6年的療效和安全性數據。隨訪數據顯示,不考慮BRCA1/2突變狀態情況下,觀察到奧拉帕利相對于安慰劑具有總生存獲益趨勢,有11%的患者使用奧拉帕利超過6年未有進展,而安慰劑組僅1%。同時長期獲益的人群中,BRCA突變和野生型患者比例類當,分別為11%和12%,進一步說明奧拉帕利的獲益不局限于BRCA突變陽性患者,陰性患者同樣能夠長期獲益。


SOLO2研究是Study 19研究的III期驗證性試驗,結果顯示,在復發患者中,奧拉帕利組的無進展生存期比安慰劑組長13.6個月,達到19.1個月。剔除交叉治療的患者之后,中位總生存期16.3個月。這意味著以往5年生存率不到30%的卵巢癌患者,通過維持治療,生存率達到40%,成為唯一一種可以顯著延長復發卵巢癌患者總生存期的PARP抑制劑。


以上證據均表明,奧拉帕利維持治療可使PSR卵巢癌患者長期獲益,不論BRCA突變狀態如何。本病例為一位BRCA野生型鉑敏感復發性卵巢癌患者,初次復發治療后及時服用奧拉帕利進行維持治療。服藥至今已有30余個月,期間復查病情穩定,腫瘤標志物無異常,影像檢查無異常,患者耐受良好,極大地延長了無鉑間期的同時,也使患者的生活質量得到保障,再次驗證了奧拉帕利的卓越療效。


從安全性來講,奧拉帕利的血液系統不良反應主要有貧血、中性粒細胞減少及血小板減少,胃腸道不良反應主要有惡心、嘔吐以及腹瀉,其他不良反應可以忽略不計。和其他目前國內外已上市的PARP抑制劑對比來看,可以看出奧拉帕利在安全性方面的優勢(下表)。


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SOLO2研究中,開始奧拉帕利治療2年后,約70%的患者依然按照起始劑量300 mg BID服藥,患者長期用藥依從性好,且無累積毒性,開始使用耐受后不良反應少,適于長期維持治療。且隨著治療時間延長,治療相關不良反應發生率、劑量調整和終止治療比例基本一致。


OPINION研究中72例患者(26%)出現≥3級不良反應事件(AEs),嚴重不良事件(SAEs)發生率為19%,無AEs相關死亡事件。AEs導致的暫停治療、減量治療及停藥發生率分別為39%、15%和7%。安全性數據與既往研究相似,且與既往其他PARP抑制劑的同類研究數據相比,奧拉帕利安全性更優,3級以上AEs和減量治療發生率更低。


本例患者服藥初期曾出現PARP抑制劑最為常見的貧血不良反應,通過對癥治療得到解決,未曾減量,堅持用藥至今無明顯不良反應,身體狀態良好,生活質量得到保證,也體現出奧拉帕利的安全性。長期用藥以來,患者耐受良好,極大地延長了無鉑間期的同時,也使患者的生活質量得到保障,是十分成功的維持治療。隨著相關臨床研究的不斷開展和深入,相信奧拉帕利未來能夠帶給大家更多驚喜,造福更多卵巢癌患者。


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